laurowgold@gmail.com

wendell.judo@hotmail.com

patriciauchoa@ccs.uespi.br

yulapires@ccs.uespi.br

*Profissional de Educação Física (Bacharel)

pelo Centro Universitário UNINOVAFAPI

Atleta de Natação da Seleção Brasileira de Natação Juvenil e Júnior

**Profissional de Educação Física (Bacharel)

pelo Centro Universitário UNINOVAFAPI. Atleta de judô

***Profissional de Educação Física

Licenciatura Plena em Educação Física - Universidade Federal do Piauí/UFPI

Doutora em Ciências da Saúde (UFRN). Mestre em Ciências da Saúde (UFRN)

Especialista em Atividade Física e Saúde (UFPI)

Professora Adjunta da Universidade Estadual do Piauí - UESPI

Líder do Grupo de Estudo e Pesquisa em Exercício físico e Saúde -GEPEFS (CNPQ)

****Licenciatura em Educação Física pela Universidade Federal do Piauí

Especialista em Treinamento Desportivo pela UNIVERSO- RJ

Mestrado e Doutorado em Ciências da Saúde

na área de envelhecimento humano pela UFRN

Atualmente é professora Adjunta do curso de Licenciatura e de Bacharelado

em Educação Física na Universidade Estadual do Piauí

Professora Titular do Bacharelado em Educação Física

no Centro Universitário UNINOVAFAPI - AFYA

(Brasil)

Recepção: 21/07/2020 - Aceitação: 11/02/2021

1ª Revisão: 19/11/2020 - 2ª Revisão: 25/01/2021

Documento acessível. Lei N° 26.653. WCAG 2.0

Citação sugerida: Cabral Filho, L.W.L.F., Barbosa, W. de J.N., Cabral, P.U.L., e Meneses, Y.P. da S.F. de (2021). Inibidores da enzima prolil hidroxilase induzida por hipóxia na saúde e no desempenho desportivo. Lecturas: Educación Física y Deportes, 26(277), 190-201. https://doi.org/10.46642/efd.v26i277.2465

 

Resumo

    Os inibidores da enzima prolil hidroxilase induzida por hipóxia (HIF-PHI) é um agente terapêutico sob uma nova classe de fármacos que estimulam a resposta do corpo à hipóxia sem alterar a pressão parcial de oxigênio nos tecidos, o que suprime e induz os genes responsáveis ao processo hematopoiético. Esses agentes estimulantes de eritropoiese podem influenciar a saúde humana possibilitando novas oportunidades no tratamento de anemia com doença renal crônica, no entanto, os mesmos têm também chamando a atenção de atletas que buscam a melhoria da performance. O objetivo deste estudo foi descrever por meio de uma revisão de literatura os fatores fisiológicos e terapêuticos dos inibidores da HIF-PHI na saúde, e no desempenho desportivo. Realizou-se um levantamento a partir de bancos de dados PubMed, Lilacs, Scopus e ScienceDirect entre os anos de 2011 a 2019. As palavras-chave empregadas foram, HIF stabilizers, HIF-PHI, FG-4592 e high performance.Os resultados mostraram que os HIF-PHI podem influenciar positivamente a saúde e o desempenho esportivo,por estímulo na producão de células vermelhas do sangue, favorecendo assim uma maior oferta de oxigênio no organismo. Um diferencial dessa classe de fármacos é de diminuirem os níveis de hepcidina não causando deficiência nos estoques de ferro no organismo. Outros efeitos foram a diminuição do colesterol total e LDL, e possíveis reduções nos níveis de pressão arterial. São necessários mais estudos que envolvam essa classe de fármacos nos seres humanos, visto que os mesmos podem ser efetivos no tratamento de algumas patologias, melhorando assim, a qualidade de vida da população.

    Unitermos: Prolil hidroxilases. Saúde. Desempenho desportivo.

 

Abstract
    Hypoxia-induced prolyl hydroxylase enzyme inhibitors (HIF-PHI) is a therapeutic agent under a new class of drugs that stimulates the body's response to hypoxia without altering the partial pressure of tissues, and induces the responsible genes by the hematopoietic process. These erythropoiesis-stimulating agents can influence human health, enabling new opportunities in the treatment of anemia in patients suffering from chronic kidney disease, however, the same effects also draw the attention of athletes who seek to improve performance. The aim of this study was to describe, through a literature review, the physiological and therapeutic factors of HIF-PHI inhibitors in health, and sports performance. Conducted a survey from PubMed, Lilacs, Scopus and ScienceDirect databases between the years 2011 to 2019. The keywords used were HIF, HIF-PHI, FG-4592, HIF stabilizers and high performance. The results shown by HIF-PHI can positively influence health and sports performance, by stimulating the production of red blood cells, thus favoring a greater supply of oxygen in the body. A differential of this class of drugs is to decrease hepcidin levels that do not affect iron stores in the body. Other effects are seen as a decrease in total cholesterol and LDL, and possible reductions in blood pressure levels. More studies are needed involving this class of drugs in humans, seen that they can be effective in the treatment of some pathologies, thus improving the quality of life of the population.

    Keywords: Prolyl hydroxylases. Health. Sports performance.

 

Resumen

    Los inhibidores de la enzima prolil hidroxilasa inducida por hipoxia (HIF-PHI) es un agente terapéutico bajo una nueva clase de medicamentos que estimulan la respuesta del cuerpo a la hipoxia sin cambiar la presión parcial de oxígeno en los tejidos, que suprime e induce genes. responsable del proceso hematopoyético. Estos agentes estimulantes de la eritropoyesis pueden influir en la salud humana, permitiendo tratamientos de la anemia con enfermedad renal crónica, sin embargo, también han atraído la atención de los atletas que buscan mejorar el rendimiento. El objetivo de este estudio fue describir, a través de una revisión de la literatura, los factores fisiológicos y terapéuticos de los inhibidores de HIF-PHI en la salud y el rendimiento deportivo. Se realizó una búsqueda de las bases de datos PubMed, Lilacs, Scopus y ScienceDirect entre los años 2011 a 2019. Las palabras clave utilizadas fueron, estabilizadores HIF, HIF-PHI, FG-4592 y alto rendimiento. Los resultados mostraron que HIF-PHI puede influir positivamente en la salud y el rendimiento deportivo, al estimular la producción de glóbulos rojos, aportando mayor suministro de oxígeno en el cuerpo. Un diferencial de esta clase de medicamentos es disminuir los niveles de hepcidina, sin causar deficiencia en las reservas de hierro del cuerpo. Se observan otros efectos, como una disminución en el colesterol total y LDL, y posibles reducciones en los niveles de presión arterial. Se necesitan más estudios sobre esta clase de medicamentos en humanos, que puedan ser efectivos en el tratamiento de algunas patologías, mejorando la calidad de vida.

    Palabras clave: Prolil hidroxilasas. Salud. Rendimiento deportivo.

 

Lecturas: Educación Física y Deportes, Vol. 26, Núm. 277, Jun. (2021)

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Introdução 

 

    Existem estimulantes exógenos que proporcionam efeito hematopoiético que são fabricados a mais de 25 anos, embora ainda existam esforços em curso para desenvolver novas estratégias de tratamento para amplificar a melhoria da qualidade de vida (Hung, e Tarng, 2014). Esses Agentes Estimuladores de Eritropoietina (AEEs) podem influenciar em patologias de doença renal crônica, pessoas portadoras de câncer e AIDS que desenvolvem anemia, bem como pacientes cirúrgicos no pré e pós-operatório. (Bunn, 2013)

 

    Os agentes estimulantes de eritropoietina são mais comumente administrados sobre vias subcutânea e intravenosa. Entretanto há um agente terapêutico sob uma nova classe de medicamentos conhecidos como Inibidores da enzima Prolil Hidroxilase associado ao Fator Induzível por Hipóxia (HIF-PHI), também chamados de estabilizadores de HIF, são formulados para consumo oral. Esses agentes estimulam a resposta do corpo à hipóxia sem alterar a pressão parcial de oxigênio nos tecidos, o que suprime e induz os genes responsáveis ao processo hematopoiético. (Locatelli et al., 2017)

 

    Alguns tipos de AEEs são listados, como por exemplo: administração de eritropoietina humana recombinante (rHuEPO), darbepoetina alfa, metoxipolietilenoglicol, epoetina beta e essa nova classe de fármacos (HIF-PHI) que estimulam a eritropoiese envolvendo a ativação do HIF pela inibição das prolil hidroxilases do HIF-α, suficiente para equilibrar e aumentar consideralvelmente os níveis do hematócrito em bom estado. Além de possuirem outros efeitos como a diminuição dos níveis de ferritinia e hepcidina, aumentando a total ligação de ferro no organismo, assim como colesterol total e LDL e possíveis reduções nos níveis de pressão arterial. Podendo ser um diferencial desses medicamentos no tratamento de patologias e situações pré e pós-operatório ao contrabalancear seu uso, com outros agentes estimulantes de eritropoietina. (Hung, e Tarng, 2014)

 

    A eritropoietina é um hormônio glicoproteico que tem como fatores transcricionais ativados quando o organismo é submetidoa hipóxia. O objetivo dessa resposta homeostática adaptativa é restaurar o equilíbrio de oxigênio e proteger contra danos celulares, enquanto os níveis de oxigênio estão sendo restaurados (Bunn, 2013). Essas respostas são mediadas por proteínas específicas heterodiméricas, constituídas de subunidades HIF-β e HIF-α levando a produção endógena de Epo no corpo. (Jelkmann, 2011)

 

    A hemoglobina contendo glóbulos vermelhos é o principal fator hematológico que controla a capacidade do organismo de absorver, transportar e fornecer oxigênio a tecidos consumidores de energia. Como o desempenho do exercício muscular é diretamente dependente da oferta de O2 disponível para o suprimento de energia respiratória, um aumento na massa de hemácias eventualmente pode corresponder a uma resistência aeróbica elevada nas provas que exigem maior velocidade de resistência. (Forristal, e Levesque, 2014)

 

    Embora o efeito de aumentar o potencial do sangue para fornecimento de oxigênio seja salutar no tratamento de doenças com contagem de hemácias patologicamente diminuída (anemia), uma manipulação artificial desse parâmetro hematológico constitui um método ilícito de melhoria do desempenho nos esportes. (Nagel et al., 2010)

 

    De acordo com a Agência Mundial Anti-doping (2015), técnicas de dopagem sanguínea como transfusão de sangue autólogo ou homólogo, são métodos que aumentam artificialmente a capacidade de transporte de oxigênio, bem como o uso de agentes estimulantes da eritropoiese, são proibidos em esportes.

 

    Diante do exposto os HIF-PHI podem ser importantes para melhoria da saúde de portadores de doenças crônicas e parece ter impacto no aprimoramento da capacidade física. Nesse sentido o objetivo do presente estudo foi analisar por meio de uma revisão de literatura os fatores fisiológicose terapêuticos dos inibidores da enzima prolil hidroxilase induzida por hipóxia (HIF-PHI) na saúde e no desempenho desportivo.

 

Metodologia 

 

    A busca pelos artigos da revisão foi realizada através de um levantamento a partir de bancos de dados online (PubMed, Lilacs, Scopus e ScienceDirect). A pesquisa dos artigos foi iniciada em novembro de 2018. As palavras-chave empregadas foram: HIF stabilizers, HIF-PHI e FG-4592 e high performance no idioma: inglês. Primeiramente, a seleção foi feita a partir dos resumos e, posteriormente, os textos completos foram analisados. Foram levantados 18 artigos, dos quais foram selecionados 9 para serem utilizados na revisão do presente estudo. Os critérios de inclusão usados na seleção do estudo foram: O período de tempo entre os anos de 2011 a 2019. Dessa forma realizou-se a tabulação dos dados com a finalidade de avaliar os principais parâmetros fisiológicos, característicos e terapêuticos dessa classe de fármacos conhecidos como inibidores da enzima prolil-hidroxilase, entre os anos estudados.

 

Resultados e discussão 

 

Fatores fisiológicos e terapêuticos dos inibidores da enzima prolil-hidroxilase induzida por hipóxia (HIF-PHI) na saúde e no desempenho desportivo 

 

    A noção de que a produção de eritropoietina é marcadamente regulada a priori pela hipóxia e que estimula a síntese de eritropoiese de maneira dose-dependente, levou ao paradigma agora bem aceito de um feedback negativo, similar aqueles subjacentes à regulação da glicose sanguínea pela insulina e pela periferia. A hipóxia induz um aumento na produção de hormônio eritropoietina no rim, que circula no plasma e se liga a receptores abundantemente expressos nas células progenitoras eritróides, promovendo assim a viabilidade, proliferação e diferenciação terminal dos precursores, causando um aumento na massa de células vermelhas do sangue, o que pode ser visualizado na figura a seguir. (Bunn, 2013)

 

Fonte: Franklin Bunn, H. (2013). Erythropoietin. Cold Spring Harb Perspect Med. (3): a011619.

 

    O processo de síntese de eritropoietina é uma concentração de oxigênio renal dependente e regulada pelo HIF, que hidroxila 2 resíduos de prolina por uma família de enzimas HIF-PHs, também conhecidas como enzimas do domínio prolil hidroxilase (PHDs), que consistem em PHD1, PHD2 e PHD3 (Lee et al., 2015). Com predominância e maior participação do HIF-2 (PHD2), que é o um dos principais fatores que contribuem para o intensificador da mRNA de Epo. (Jelkmann, 2011)

 

    Segundo Hasse et al. (2017), em condições comuns de oxigênio (normóxia), a concentração normal de oxigênio leva a enzima PHD a ser ativada e hidroxila a subunidade HIF-α para se degradar. Como a subunidade HIF-α é degradada, nenhuma eritropoietina endógena é produzida. Como foi antes citado, durante a condição de hipóxia, um rim normal sintetiza a eritropoetina endógena para estimular a produção de glóbulos vermelhos como um mecanismo para compensar a situação de falta de oxigênio. A enzima do domínio da prolil hidroxilase é desativada, para que a subunidade HIF-α não seja degradada, mas translocada para o núcleo para formar um heterodímero com HIF-β e ativar a transcrição gênica para o processo de síntese de eritropoietina. De acordo com Lee et al. (2015) existem 3 isoformas da subunidade α: HIF-1α, HIF-2α e HIF-3α, na qual qualquer uma pode ser combinada com a subunidade HIF-β para induzir a expressãode Epo mRNA, conforme figura a seguir.

 

Fonte: Gupta, N., & Wish, J. B. (2017). Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitors: 

A Potential New Treatment for Anemia in Patients With CKD. Am J Kidney Dis. 69(6):815-826.

 

    Há uma série de ações celulares que ocorrem na trancrição de Epo mRNA, quando submetido o corpo à hipóxia como na exposição a uma altitude dentro de um período de 23 dias. Ações como: (i) supressão indireta de hepcidina por promoção da eritropoiese, (ii) aumento da absorção de ferro entérico e seu transporte de plasma, e (iii) redistribuição dos estoques de ferro endógeno. (Locatelli et al., 2017)

 

    A administração de eritropoietina humana recombinante (rHuEPO) veio para salutar transfusão sanguínea, assim como esses estabilizadores de HIF (HIF-PHI) podem ser significantes a rHuEPO, ainda que seus efeitos tenham propensão a diminuir os níveis de hepcidina. Pois uma alta concentração dela resulta em baixa disponibilidade de ferro (Locatelli et al., 2017). Sabe-se por meio de Van der Weerd et al. (2012), que a descoberta da hepcidina e de sua funcionalidade é contingente no controle da disponibilização do ferro para os tecidos. Assim contribui para melhorar a compreensão da fisiopatologia da deficiência de ferro, inclusive na doença renal crônica.

 

    O metabolismo do ferro está associado ao fator induzível por hipóxia (HIF), uma vez que reduz o efeito da hepcidina, que bloqueia a exportação e a utilização de ferro por degradação da ferroportina, conhecido como o transportador do ferro. A hepcidina é um pequeno peptídeo sintetizado pelo fígado e sua expressão é influenciada pela taxa de eritropoiese, hipóxia, estado inflamatório e níveis de ferro. (Yousaf, e Spinowitz, 2016)

 

    De acordo com López-Gómez, Abad, e Vega (2016), o ferro no alimento é absorvido, ligado à transferrina na circulação sanguínea, e será depositado nas células do fígado e no sistema de reticulócitos. A ferroportina exporta ferro das células quando é necessário e reentra na circulação para ser incorporada na medula óssea, de modo que, quando a ferroportina é degradada pela hepcidina, impedirá que o ferro saia do fígado, impedindo assim a sua deficiência. Segundo Mitchell et al. (2014) a ferroportina mesma transporta outros metais como zinco, magnésio e cobalto, por mais que sua maior relação seja com o ferro.

 

    Os HIF-PHI induzem um aumento transitório na expressão de genes regulados por HIF (Bernhardt et al., 2010). Os níveis plasmáticos de Eritropoietina (Epo) em pacientes tratados com HIF-PHI são significativamente menores do que em pacientes tratados com Epo recombinante injetável (rHuEPO), aplicada sobre a via subcutânea (Holdstock et al., 2016). No entanto, observou-se em alguns ensaios clínicos que o tratamento com rHuEPO, com níveismais altos de hemoglobina, resultou em em maiores taxas de trombose, eventos cerebrovasculares e maioresindices de mortalidade. (Drueke et al., 2006)

 

    A terapia com HIF-PHI promete reduzir o risco cardiovascular associado à terapia com Epo recombinante. Além disso, os HIF-PHI têm efeitos benéficos proporcionando melhores níveis de ferro, pois reduzem a hepcidina e a ferritina, e aumentam a capacidade total de ligação do mesmo, em pacientes com doença renal crônica. (Pergola et al., 2016)

 

    Zhong et al. (2018) em uma meta-análise, concluiram que os HIF-PHI aumentaram os níveis de hemoglobina e da capacidade total de ligação do ferro, em doentes renais crônicos não dependentes de diálise, indicando que estes são seguros para uso a curto prazo no tratamento de anemia, nestes pacientes. No entanto, a segurança e eficácia a longo prazo dos HIF-PHI em doentes renais crônicos dependentes de diálise, necessitam de mais estudos.

 

    Dados clínicos em estudo de fase 3, revisados ​​por pares de ensaios controlados randomizados estão disponíveis para três compostos administrados oralmente, Daprodustat (GSK-1278863), Roxadustat (FG-4592) e Vadadustat (AKB-6548) (Provenzano et al., 2016). Outros inibidores da prolil hidroxilase do fator induzível por hipóxia (HIF-PHI) têm demonstrado não produzir efeitos hematopoiéticos, mas tem propensão implícita na redução dos níveis de colesterol sérico em pacientes com doença renal crônica e também redução da pressão arterial em estudos com animais. (Provenzano et al., 2016).

 

    No entanto, a segurança dessa nova classe de fármacos deve ser reforçada. Uma preocupação significativa com relação ao uso em longo prazo desses agentes é o possível efeito em tumores, jáque ativação do HIF em ambientes hipóxicos pode ajudar a esses já existentes a sobreviver e crescer, uma vez que possam ser favoráveis sobre a via intravenosa e subcutânea, em pacientes não dependentes de diálise e diálise peritoneal (Gupta & Wish, 2017). Como está explícito, existe possivelmente uma clara preocupação teórica que a estabilzação do HIF poderá aumentar o risco de neoplasia e também, renitopatia diabética, com consequente maus resultados. (Brigandi et al., 2016)

 

    Nenhum caso de doping com essas drogas havia sido relatado desde então. Foi descrito o primeiro caso de doping com alguns dos HIF-PHI, como o FG-4592 identificado ao nosso conhecimento (Buisson et al., 2016). O medicamento da FibroGen- FG-4592 são derivados da isoquinolina ligada a um dipeptídeo que mimetiza o 2-oxoglutarato e substitui este co-substrato para bloquear a atividade enzimática do HIF-PH com alta eficiência. (Forristal et al., 2013)

 

    Segundo Buisson et al. (2016), no início de 2015, amostras de urina foram coletadas da seguinte forma: amostra 1, em competição no dia 8 de março; amostra 2, fora da competição em 30 de março; amostra 3, fora da competição em 13 de abril e amostra 4, em competição em 18 de abril. O medicamento foi tomado por via oral a cada dois dias durante um período de 19 dias.

 

    O atleta alegou iniciar a administração dois dias após a coleta da amostra 1 e terminar um dia antes da coleta da amostra 2. Em abril de 2015, a identificação direta do FG-4592 foi estabelecida pelo método LC-MS/MS na urina. Como resultado desta primeira etapa de análise, nenhum sinal foi observado para o FG-4592 na amostra 1. (Buisson et al., 2016)

 

    De acordo com Buisson (2016), nas amostras 2 e 3 forneceram uma resposta sobre a transição do composto FG-4592 com uma alta intensidade para a amostra 2 e menor intensidade para a amostra 3. Na amostra 4, a resposta foi muito baixa, mas ainda houve. A concentração de FG-4592 nas amostras do atleta foram de aproximadamente 18 μg/mL para a amostra 2, 400 pg/mL para a amostra 3 e 300 pg/mL para a amostra 4.

 

    A detecção retrospectiva de FG-4592 em amostras de urina de vários atletas coletadas em 2014 levou apenas a resultados negativos por dados não mostrados. No entanto, não podemos excluir que outros estabilizadores de HIF não selecionados no momento em laboratórios de antidopagem as vezes fossem usados, já que muitas drogas similares estão atualmente em desenvolvimento nas indústrias farmacêuticas. (Hong et al., 2014)

 

Conclusões 

 

    Diante do exposto, os estabilizadores de HIF (HIF-PHI) proporcionam um efeito hematopoiético por meio do aumento dos carreadores de oxigênio no sangue, fato este que pode favorecer um maior desempenho desportivo, no entanto, os mesmos desde 2011 são considerados doping. Já em uso terapêutico, os HIF-PHI, podem influenciar positivamente a saúde de pacientes com doenças renais crônicas, portadores de câncer, AIDS, dentre outras, por reduzir os níveis de ferritina e hepcidina, inerente ao aumento da capacidade total de ligação ao ferro, contribuindo para melhoraria de quadros anêmicos. Também se observa diminuição dos níveis de colesterol total e LDL, assim como propensão à redução de pressão arterial.

 

    Diante da escassez de estudos envolvendo essa classe de fármacos em seres humanos, mais estudos se fazem necessários, visto o impacto que os mesmos parecem ter na saúde e qualidade de vida da população.

 

Referências 

 

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Lecturas: Educación Física y Deportes, Vol. 26, Núm. 277, Jun. (2021)