Lecturas: Educación Física y Deportes, Revista Digital


	Efectos del óxido nítrico en la fisiología muscular
	* Doctora en Fisiología, Becaria de la Comisión Interministerial de Ciencia y Tecnología de España en el Depto. de Fisiología Universidad de León (España) ** Profesor de Educación Física Universidade Federal de Sergipe, Becario CAPES (Brasil)	Andrea de Castro Pérez* andreacastro2000@hotmail.com Antonio C. Cabral de Oliveira**
	Resumen El oxido nítrico (NO) es un gas biológicamente activo producido en la mayoría de los tejidos. Recientemente se ha demostrado su gran importancia en relación con la fisiología muscular ya que influye tanto en la función contráctil como en el metabolismo muscular. El NO, entre otras acciones, produce vasodilatación lo que aumenta el aporte del O2 y nutrientes al músculo. También promueve el desarrollo de velocidad y fuerza estando implicado en la génesis de fatiga. La actividad de la NO sintasa se encuentra tanto en el citosol como en la mitocondria de distintos tipos de fibras musculares, lentas y rápidas. Actualmente la investigación sobre el NO abarca una amplia gama de disciplinas científicas aunque queda por establecer de forma mas explícita su mecanismo de acción. Estos estudios podrían ser la base de futuras estrategias para optimizar el rendimiento muscular y asimismo desarrollar terapias en el tratamiento de enfermedades musculares. Palabras clave: Ejercicio. Oxido nítrico. Óxido nítrico sintasa. Músculo. Effects of nitric oxide in muscle physiology Summary Nitric oxide (NO) is a biologic gas produced by almost all tissues. Recently it has been demonstrated that NO has an important paper in muscle physiology and may influence both contractile function and muscle metabolism. A physiological role for NO has been established as a vasodilatory regulator in skeletal muscle and in that way it increases O2 and nutrients supply to the muscle, in addition to influence in the development of muscular velocity, force and could well participate in muscular dysfunction that leads to fatigue. NO sinthase has been found both in the cytosol and mitochondria of the distinct fibre types (slow or fast). NO is one of the best-studied molecule nowadays, and the better understanding of its actions, could in future help the development of new strategy in order to achieve optimal velocity and power output and develop drugs to treat muscular diseases. Key words: Exercise. Nitric oxide. Nitric oxide sinthase. Muscle.
	http://www.efdeportes.com/ Revista Digital - Buenos Aires - Año 7 - N° 39 - Agosto de 2001

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    El oxido nítrico (NO) es un gas biológicamente activo producido por casi todos los tejidos del organismo. Se forma a partir del aminoácido, esencial L-arginina, en una reacción catalizada por la enzima óxido nítrico sintasa (NOS), a través de la oxidación de uno de los dos nitrógenos guanidínicos equivalentes de la L-arginina produciéndose NO y L-citrulina. Han sido identificadas 3 isoformas de la NOS (tabla 1): tipo I (neuronal constitutiva), tipo II (inducible) y tipo III (endotelial constitutiva). Este grupo de enzimas aparece como un grupo filogenéticamente antiguo que ha ido adquiriendo a lo largo de la evolución diferentes capacidades funcionales. La forma L de la arginina es específica para la reacción puesto que los análogos de la arginina como por ejemplo la NG-monometil-L-arginina (L-NMMA), la NG-nitro-L-arginina (L-NOArg) y su metil éster (L-NAME) son inactivos y funcionan como inhibidores de la NOS (1).
    Los productos finales del metabolismo del NO son los nitritos (NO2-) y nitratos (NO3-). Estas moléculas son poco reactivas, estables, tienden a acumularse en los sistemas biológicos que generan NO y son utilizadas como índice cuantitativo de la síntesis del NO (2, 3).
    El NO es un compuesto de bajo peso molecular, carga neutra y con una vida-media de apenas algunos segundos por lo que puede difundir fácil y rápidamente, actuando como una molécula efectora autocrina y paracrina. Las acciones tisulares del NO pueden ser directas (oxidación de grupos tiol en residuos de cisteína, transnitrosilacion de grupos funcionales) o pueden estar mediadas por segundos mensajeros; cGMP, (4). El conocimiento de las acciones del NO va unido al desarrollo de terapias en enfermedades tan dispares como los procesos neurodegenerativos, la sepsis grave o la hipertensión arterial entre otras. El NO es responsable de la inhibición de la agregación y adhesión plaquetaria, de la modulación de la proliferación de células en el músculo liso, siendo inhibidor de la adhesión de leucocitos. Actúa también como neuromediador, siendo responsable de aspectos relacionados con la formación de la memoria y la coordinación de la actividad neuronal y finalmente actúa sobre el flujo sanguíneo ya que es un potente vasodilatador. Además, interviene en varias actividades del sistema respiratorio y gastrointestinal (5). En el tubo digestivo, un gran numero de neuronas intramuralis son nitrérgicas, con un importante papel en la peristalsis. En otros órganos con musculatura lisa como la tráquea, también hay plexos de fibras nitrérgicas que al despolarizarse producen NO con la consiguiente relajación muscular.
    El NO constituye un factor fisiológico o patológico dependiendo de la magnitud y duración de su síntesis. Las acciones fisiológicas son mediadas por ligeros incrementos (generalmente por activación de las NOS constitutiva) mientras que las actividades patológicas son el resultado de la producción continuada de altos niveles de NO, que pueden desacoplar la actividad mitocondrial, generalmente mediante la activación de la NOS inducible. Esta actividad se encuentra principalmente en macrófagos estando implicada en la destrucción de parásitos y bacterias (6).
    Una de las patologías musculares asociadas con disminución de la NOSn en el miocardio y en el músculo esquelético e incremento de la NOSi es la distrofia muscular de Duchenne.
    Esa enfermedad neuromuscular está caracterizada por la ausencia de la proteína distrofina en el músculo esquelético y cardíaco. En el músculo esquelético la proteína se encuentra en el sarcolema asociada con la NOSn (7, 8, 9).
    El NO puede considerarse como un regulador positivo de las funciones musculares ya que promueve el transporte de la glucosa y aumenta la irrigación sanguínea del músculo (10).
    El músculo esquelético es uno de los últimos tejidos en los que se demostró la presencia de la NOS tipo I (neuronal) y tipo III (endotelial) siendo el único tejido en el que las 2 isoformas coexisten. La presencia de la NOS neuronal es mayor que en el cerebro; ya que este tejido representa el 40% de la masa corporal total, siendo por tanto, la mayor fuente de NO corporal (11, 12, 13).
    En condiciones basales la producción de NO del músculo esquelético es baja y ha sido demostrada la presencia de NO tanto en el citosol como en las mitocondrias (14).
    En los músculos en ejercicio la acción vasodilatadora del NO aumentaría el aporte de O2 y nutrientes, este efecto es importante en esta situación, considerando que durante la actividad física existe un aumento de la utilización del O2 de hasta un 80%.
    El NO en el músculo ejerce distintos efectos tanto a nivel contráctil como metabólico, así, el NO participa en el proceso de acoplamiento excitación-contraccion aunque existe controversia acerca del papel que realiza (15). Los músculos esqueléticos necesitan de NO endógeno para desarrollar máxima velocidad y fuerza, pero también se ha descrito que un exceso de producción de NO puede causar fatiga ya que reduce la permeabilidad del calcio en el retículo sarcoplasmático e inhibe la formación de puentes cruzados entre la actina y la miosina (16). Perkins y colaboradores, (17) describen como el NO es capaz de inhibir de forma directa la actividad ATPasa de la miosina. Adicionalmente el NO, podría combinarse con otros radicales activos de oxígeno produciendo peroxinitrito lo que conlleva lesión o muerte celular (18).
    La actividad de la NOSn (tipo I) está localizada principalmente cerca del sarcolema y en las placas motoras terminales. En roedores es mas abundante en fibras tipo IIb (rápidas glicolíticas) y en los humanos está más uniformemente distribuida en fibras musculares de tipo I y II. (lentas y rápidas). La localización de la NOSe (tipo III) no difiere sistemáticamente entre fibras lentas y rápidas y está asociada con fibras ricas en succinato deshidrogenasa (enzima marcador de la actividad mitocondrial) en ratas no siendo detectada en músculo esquelético de humanos, perros o conejos (19, 20, 21, 22).
    La NOSi (tipo II) no se expresa de forma constitutiva sino que se induce en respuesta a la inflamación. Puede inducirse tras la exposición a diversos factores como citoquinas exógenas, interferon, factor de necrosis tumoral o interleucinas que actúan sobre ella. La aparición de esta isoforma en el músculo se puede deber tanto a la propia actividad muscular como a la de macrófagos y células endotelias dentro del músculo. Recientemente Niess y colaboradores (23) han descrito aumentos en la expresión de la NOSi en leucocitos circulantes en respuesta a ejercicios extenuantes. Tras la realización de ejercicios físicos la cantidad detectada exhalada de NO aumentó (24) demostrándose la participación del NO en la respuesta pulmonar en ejercicio.
    El NO influencia el metabolismo de la célula muscular de varias formas ya que inhibe la respiración mitocondrial compitiendo con el O2 molecular por el sitio activo de la citocromo oxidasa (25). Este mecanismo regula la disponibilidad de oxígeno y energía en los tejidos y posiblemente se relaciona con la señalización intramitocondrial que desencadena el proceso de apoptosis o muerte celular programada (18). El NO también inhibe la hidrólisis de fosfocreatina por la creatina quinasa (26) y de acuerdo con Balon y Nader (10) el NO es un potente mediador del transporte de glucosa en ejercicio.
    Los niveles de la glucosa muscular depende de la incorporación de la glucosa y del flujo sanguíneo. En el ejercicio el incremento de la utilización de la glucosa por el músculo esquelético está mediado, entre otros factores, por el aumento del número de transportadores de glucosa (GLUT-4) en el sarcolema. Dichos transportadores tienen su origen en un pool intracelular en la célula muscular esquelética (27). El NO interviene en dicho aumento (28) por lo que contribuye al aumento de la disponibilidad de glucosa muscular de forma directa e indirectamente a través de la regulación del flujo sanguíneo al músculo esquelético.
    El aumento de la actividad de la NOS con el ejercicio puede deberse al aumento del contenido de calcio en las fibras musculares durante la contracción. La activación muscular libera calcio desde retículo sarcoplasmático hacia el citosol de la fibra muscular, pudiéndose activar la NOS. A favor de esa observación esta el hecho de que ambas isoformas constitutivas (NOSe y NOSn) necesitan el calcio como cofactor. El calcio extracelular también podría actuar sobre activación de la NOS (29).
    A pesar de toda la información que existe, el papel exacto de las diferentes isoformas de NOS en las funciones del músculo esquelético no está aún claramente establecido.
    Diversos estudios muestran un aumento de la expresión de la NOS con la actividad muscular continuada (30, 31, 32) relacionándose dicho aumento con el metabolismo muscular, como ya se ha comentado. Sin embargo existen trabajos (33) que demuestran en contracciones musculares inducidas, que la actividad NOS está reducida. Esta regulación puede realizarse a nivel postraslacional y deberse a alteraciones en los niveles endógenos de inhibidores de la NOS. Entre estos inhibidores se encuentran la dimetilarginina, un inhibidor competitivo de la L-arginina; la proteína denominad PIN (proteína inhibidora de NOSn) (34) localizada en el sarcolema de la fibra muscular esquelética, de 89 aminoácidos y que parece inhibir la NOS a través de la dimerización de los monómeros de la NOSn; y finalmente la caveolin 3 descubierta recientemente como proteína inhibidora de la NOS y también localizada en la membrana de la célula muscular. Es posible que la actividad muscular actúe sobre la actividad inhibidora de estos compuestos. Adicionalmente, la actividad física aumenta la formación de peroxinitritos, compuestos muy oxidantes, que podrían inhibir la NOS mediante la oxidación de grupos sulfidrilo.

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