La homeóstasis energética y la importancia de la AMPK Energetic homeostasis and the importance of AMPK
	Diplomado en Educación Física por la Universidad de Murcia. Diplomado en inglés por la Universidad Pontificia de Salamanca (EULV). Grado en Ciencias de la actividad física y el deporte por la Universidad Pontificia de Salamanca (EULV)	Salustiano Campuzano López saluscl@hotmail.com (España)
	Resumen           En el siguiente artículo, se analiza la función desempeñada por la enzima AMPK, ya que debido a la necesidad de mantener la homeostasis energética en los organismos, es muy importante para los seres vivos contar con una enzima capaz de evaluar el contenido energético celular. Esta enzima es un complejo heterotrimérico que se activa alostéricamente por AMP, sin embargo para su completa activación necesita ser fosforilada por una cinasa conocida como LKB1. Por ello, se realizará un análisis de su papel en el metabolismo energético, haciendo un recorrido por los diferentes tratamientos que ha tenido a lo largo del tiempo.           Palabras clave: AMPK. Metabolismo. ATP.   Abstract           In the following article, the role played by the AMPK enzyme is analyzed, as due to the need to maintain energy homeostasis in organisms, it is very important to living things have an enzyme capable of evaluating the cellular energy content. This enzyme is a heterotrimeric complex that is allosterically activated by AMP, however for full activation needs to be phosphorylated by a kinase called LKB1. Therefore, an analysis of their role in energy metabolism will take place, making a tour of the different treatments that has had over time.           Keywords: AMPK. Metabolism. ATP.   Recepción: 28/01/2016 - Aceptación: 17/04/2016
	EFDeportes.com, Revista Digital. Buenos Aires - Año 21 - Nº 216 - Mayo de 2016. http://www.efdeportes.com/

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1.     Introducción

    La cinasa activada por monofosfato de adenina (AMP), conocida por sus siglas en inglés como AMPK, es un complejo heterotrimérico que se activa con el incremento en la relación AMP/ATP, por lo que se considera un sensor de energía celular que contribuye a regular el balance energético y la ingesta calórica. La AMPK es activada por la cinasa LKB1 y puede fosforilar una serie de enzimas involucradas en el anabolismo para prevenir el consumo de ATP y en el catabolismo para incrementar la generación de ATP. Asimismo, disminuye o incrementa la expresión de algunos genes involucrados tanto en la lipogénesis y en la biogénesis mitocondrial, entre otros. La AMPK está presente en la mayoría de los órganos incluyendo el hígado, músculo esquelético, corazón, hipotálamo e incluso en las células adiposas. Además, la AMPK es activada en el cerebro para estimular el apetito debido a la depleción de energía. Ya que la AMPK participa en la regulación de la glucólisis, en la entrada de glucosa, en la oxidación de lípidos, en la síntesis de ácidos grasos, en la síntesis de colesterol y en la gluconeogénesis ha sido considerada como una enzima blanco en el posible tratamiento de algunas enfermedades como lo son la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2 y la esteatosis hepática.

    Nuestro organismo para sobrevivir necesita energía, la cual la obtenemos de nuestro medio ambiente, pero esto no es suficiente ya que para poder ser utilizada, ésta debe ser transformada en el organismo.

    Según Fragoso y Coello (2008), "los seres heterótrofos oxidan los alimentos a Acetil CoA obteniendo ATP a través del ciclo de Krebs y la fosforilación oxidativa, mientras que los autótrofos deben transformar la energía solar en ATP para poder utilizarla".

    La molécula clave en el metabolismo de los seres vivos es el ATP y se considera universalmente como la "moneda energética de la célula", ya que al hidrolizar los enlaces fosfato que contiene, una gran cantidad de energía es liberada (7.3 Kcal /mol); como media un adulto necesita ingerir 2500 Kcal diarias, un mol de glucosa que se asimila en el cuerpo típicamente produce 29 moles de ATP, lo que equivale a 212 Kcal aproximadamente.

    Con todo lo mencionado, la energía celular podría medirse como el contenido de ATP.

    Pero al no ser constante y variar de acuerdo a las condiciones fisiológicas, es necesario un mecanismo que indique cuándo hay poco ATP y cuáles son los pasos que el organismo debe seguir para poder mantener su homeostasis energética.

    Por ello, existe una enzima denominada cinasa activada por AMP o AMPK (por sus siglas en inglés, AMP activated Kinase) que es activada cuando disminuye el contenido de ATP y aumenta el de AMP y es capaz de apagar vías que consumen ATP y encender otras que ayuden a conservarlo.

    Según estos mismos autores, hay una mayoría de procesos celulares que consumen energía impulsados por el paso de ATP a ADP. En el momento que algún estrés hace que disminuya esta relación, aumenta el contenido intracelular de AMP lo que activa a la AMPK, como ocurre durante el ejercicio, la isquemia y también en la diabetes, donde, a pesar de haber glucosa en la sangre, no puede entrar a la célula con lo que la ésta resiente la falta de energía.

    Al activarse, la AMPK fosforila un gran número de proteínas lo que provoca el apagamiento de ciertas vías anabólicas que consumen energía, tales como la biosíntesis de macromoléculas, crecimiento y proliferación celular, mientras que enciende las vías que producen ATP como la glucólisis y la oxidación de ácidos grasos. Esto puede ser a través de la fosforilación de enzimas involucradas directamente en la regulación de las vías correspondientes, o a través de regular la expresión génica de la célula.

    El músculo esquelético juega un importante papel en la regulación del gasto energético corporal. AMPK juega un papel importante en la regulación del ejercicio y también se considera importante para la regulación del metabolismo de los ácidos grasos, aunque actualmente hay falta de evidencia genética directa en esta área.

Figura 1. AMPK regulación del metabolismo de los lípidos y contenido en las

 mitocondrias del músculo esquelético; papel en el ejercicio y la obesidad

    La actividad de la AMPK se reduce con la obesidad y puede ser un objetivo terapéutico importante para el tratamiento de la resistencia a la insulina. AMPK se activa en condiciones de energía baja ("AMP: ATP) por ejemplo con el ejercicio, hormonas (adiponectica y leptina y en obesos, respectivamente) y con agentes farmacológicos (AICAR, GPA, metformin, resveratrol, TZDs, berberine, A-769662, PT1).

    Por su parte la leptina es una adipocitoquina que interviene en la regulación del apetito, del metabolismo basal y de las reservas de grasa del organismo.

    Es secretada principalmente por los adipocitos en proporción directa a la masa grasa y actúa sobre receptores presentes en el hipotálamo y en tejidos periféricos. Se desconoce con detalle el proceso de señalización intracelular activado por leptina, no obstante esta hormona es capaz de usar las cascadas de señalización JAK/STAT, MAPK, AMPK y algunos componentes de la vía de señalización de IRS/PI3K, siendo ésta ultima la principal vía por la que la insulina actúa en las células. Por ello algunos de los efectos de la leptina, como por ejemplo la activación del transporte celular de glucosa y la síntesis de glucógeno en músculo esquelético, son similares a los producidos por insulina. En cambio, insulina y leptina tienen efectos opuestos sobre la oxidación de ácidos grasos. Los pacientes con obesidad presentan hiperinsulinemia e hiperleptinemia, con resistencia a la acción de ambas hormonas, en parte o totalmente reversible mediante la practica de ejercicio físico regular. El tratamiento con leptina es muy poco eficaz en enfermos obesos, por lo que antes de administrar leptina sería necesario eliminar o reducir la resistencia periférica a la leptina, esto último se puede conseguir con la realización de ejercicio físico regular.

2.     Estado actual del tema

    Recientemente se ha postulado que la unión de AMP en la subunidad no es el único mecanismo en que esta subunidad participa en la activación del complejo, ya que existe una secuencia pseudosustrato en ella, la cual mantiene bloqueado el sitio activo hasta que la unión del AMP produce un cambio conformacional que favorece la activación. Esta información puede ser de mucha utilidad en el desarrollo de fármacos para activar dicho complejo. La información que se tiene de estas cinasas de proteínas ha permitido proponer que la familia AMPK/Snf1/SnRK1, tiene la función principal de actuar como una especie de "sensor" del contenido energético de la célula ya sea animal o vegetal, lo que a su vez actuaría activando procesos metabólicos esenciales para permitir el funcionamiento óptimo del organismo, incluso en condiciones de estrés.

    La existencia de homólogos al complejo AMPK/Snf1/SnRK1, en todos los seres vivos en que se ha buscado, sugiere que este complejo es indispensable para la supervivencia de los seres vivos y que debe haber surgido tempranamente en la evolución para solventar la necesidad innata de los organismos de mantener la homeostasis, particularmente la energética.

    En años recientes se ha cambiado el concepto de que el tejido adiposo blanco sólo sirve como reservorio de energía en forma de grasa, ahora se sabe que este tejido es altamente dinámico y se encuentra involucrado en una gran variedad de procesos fisiológicos y metabólicos. Además de acumular/liberar ácidos grasos, los adipocitos secretan adipocinas, que son proteínas con propiedades de señalización que participan en una gran variedad de procesos como el balance energético, inmunidad, sensibilidad a insulina, formación de nuevos vasos sanguíneos, presión sanguínea, metabolismo de lípidos y hemostasis (Proceso mediante el cual se detiene el sangrado y cuyo mecanismo final para conseguirlo es la coagulación), de las cuales se han descrito cerca de 50 variedades. Dos de estas adipocinas han sido ampliamente estudiadas, la Adiponectina y la leptina

• Adiponectina. Suprime la producción hepática de glucosa, reduce la resistencia a la insulina través de disminuir el contenido de triglicéridos; incrementa la oxidación de ácidos grasos, favorece la toma de glucosa y la producción de lactato en miocitos, la fosforilación de acetil-CoA carboxilasa y la reducción de moléculas involucradas en la gluconeogénesis en el hígado y la reducción de los niveles de glucosa.

• Leptina: su secreción puede reducir el apetito e incrementar el gasto energético (favorece la lipólisis). Ha sido asociada también con la angiogenesis, la hematopoyesis, la inmunidad y la formación de huesos y se piensa que juega un papel importante en el desarrollo sexual normal y en la reproducción.

    En los últimos años se han aportado numerosas evidencias experimentales que documentan ampliamente los efectos de la leptina sobre esta importante vía de señalización existen estudios realizados en ratones transgénicos que sobre-expresan leptina que han demostrado que los niveles permanentemente elevados de la hormona producen activación crónica de la AMPK en las fibras musculares lentas. Estos ratones son delgados y adelgazan más rápidamente que los ratones normales cuando son sometidos a una dieta hipercalórica.

    Es necesario realizar estudios con una muestra amplia de sujetos con diversos niveles de obesidad para poder establecer si existe alguna relación entre composición corporal, leptina y actividad AMPK en músculo esquelético en seres humanos

    En lo que se refiere a los efectos del ejercicio físico sobre esta vía de señalización, hasta el momento se sabe que la actividad AMPK aumenta en respuesta al ejercicio pero sólo cuando la intensidad es superior al 50% del VO2max. Si la intensidad del ejercicio es inferior, la actividad AMPK sólo aumenta si el esfuerzo se desarrolla hasta la extenuación. La estimulación de AMPK por el ejercicio es rápida puesto que este incremento se comienza a detectar ya a los cinco minutos después del inicio del mismo, manteniéndose elevada durante el resto del ejercicio107. Estudios más recientes han demostrado que ejercicios de alta intensidad, que producen el agotamiento en dos minutos y en treinta segundos respectivamente, también inducen un incremento de la activación de AMPK. Ejercicios realizados al 70% del VO2max también se han asociado, en seres humanos, a un aumento de la fracción fosforilada de AS160 en ciclistas, tras una hora de esfuerzo.

    En cambio, inmediatamente después de sprint de dos minutos y sesenta segundos de duración no se han observado cambios en el grado de fosforilación de la AS160. Recientemente se ha comunicado que la fosforilación de AS160 durante el ejercicio está, al menos en parte, mediada por la activación del heterotrímero de AMPK. Otro estudio particularmente interesante ha demostrado que en las mujeres el grado de activación AMPK es superior que en los hombres cuando realizan ejercicio durante noventa minutos al 60% del VO2max. Los efectos de la práctica regular de actividad física (entrenamiento deportivo) sobre la actividad de AMPK y su cascada de señalización intracelular han sido mucho menos estudiados.

3.     Conclusiones

    Como conclusión podemos decir que la importancia de AMPK en la regulación del metabolismo de los ácidos grasos y la biogénesis de las mitocondrias ha sido ampliamente señalada en los estudios realizados.

    Dados estos desajustes, se contribuye a la resistencia de la insulina en gente con obesidad, se hace necesario entender los mecanismos subyacentes que provocan estos efectos, con el objetivo de desarrollar nuevas estrategias que combaten este problema creciente de la resistencia a la insulina y de la diabetes tipo 2. AMPK está implicado en la regulación del metabolismo de los ácidos grasos y la biogénesis de las mitocondrias tanto como para mejorar o reducir la obesidad y llevar a la acumulación de lípidos en el músculo esquelético, que son asociados a las señales dañadas de insulina.

    La leptina ha contribuido enormemente a incrementar en los últimos años nuestro conocimiento actual sobre la compleja red de vías de señalización que se activan como consecuencia de las diferentes funciones del sistema neuroendocrino.

    Además, la amplia distribución de los receptores de leptina en diferentes tejidos periféricos ha proporcionado un área de investigación muy fértil en la que muchos investigadores han tratado de desentrañar los mecanismos moleculares por medio de los cuales la hormona ejerce sus efectos en estos tejidos. A pesar de esto, todavía no conocemos la importancia real de las diferentes cascadas de señalización en los efectos mediados por la leptina en tejidos periféricos, como por ejemplo el músculo esquelético. Además, tampoco conocemos cómo interaccionan las diferentes vías activadas por la leptina con otras cascadas disparadas en la periferia por otras hormonas, como por ejemplo la insulina. Otro aspecto muy importante en el que se precisa profundizar en los próximos años es en los mecanismos responsables del fenómeno de la resistencia central y periférica a la leptina. En este sentido, es esperable que el avance del conocimiento del complejo mapa de las vías de señalización activadas por la hormona que se está produciendo actualmente pueda permitir, en un periodo relativamente corto de tiempo, una mayor comprensión del fenómeno de la resistencia a la leptina, lo que a su vez podría traducirse en mejoras reales en el tratamiento de la obesidad y de sus patologías asociadas. Al respecto, en este trabajo de revisión se muestran evidencias experimentales que sugieren que el ejercicio es capaz de revertir, al menos parcialmente, la resistencia a la leptina inducida por dietas ricas en grasa. Sin embargo, este tipo de estudios no ha sido realizado en músculo esquelético de humanos sanos y/u obesos. Tampoco se ha investigado que tipo de ejercicio (entrenamiento de larga duración de resistencia y/o de fuerza o agudo) podría ser más eficaz a la hora de aumentar la sensibilidad muscular a la leptina. Por tanto, permanece aún sin establecer en humanos si el ejercicio físico es capaz de modular la sensibilidad muscular a la leptina regulando la actividad de las cascadas de señalización que son activadas por la hormona en este importante tejido diana.

Bibliografía

• Fragoso Iñiguez, S. y Coello Coutinho, P. (2008). La AMPK y la homeostasis energética. REB, 27(1), 3-8, 2008.

• Fuentes T., Santana, A., Olmedillas H., Guadalupe A., L. Calbet, J.A., Guerra B. (2010). Señalización intracelular activada por leptina y su modulación por el ejercicio físico (II). AMD, 136.

• O’Neill, H. M. Holloway, G. P. y Steinberg, G. R. (2012). AMPK regulation of fatty acid metabolism and mitochondrial biogenesis: implications for obesity. Molecular and Cellular Endocrinology, 366, 135-151.

• Vásquez-Machado, M. y Ulate-Montero, G., (2010). Regulación del peso corporal y del apetito. Acta méd. Costarric., 52 (2).

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