Importância da ciclosporina para a sobrevida  de enxertos renais e seus efeitos nefrotóxicos La importancia de la ciclosporina para la sobrevida de injertos renales y sus efectos nefrotóxicos
	*Acadêmica do Curso de Farmácia das Faculdades de Saúde e Desenvolvimento Humano Santo Agostinho, Montes Claros, MG **Docente das Faculdades de Saúde e Desenvolvimento Humano Santo Agostinho, Montes Claros, MG e das Faculdades Integradas Pitágoras (FIP-MoC), Montes Claros, MG (Brasil)	Fabiane Cibele Silva Freitas* Gislene Apóstolo Coutinho* Pollyanna Álvaro Spósito** Thales de Almeida Pinheiro** thalesalmeidap@yahoo.com.br
	Resumo           O transplante renal é atualmente a melhor forma de tratamento da insuficiência renal crônica terminal, tendo a Ciclosporina (CsA), um agente imunossupressor, grande importância clínica no sucesso destes procedimentos. A CsA tem um papel fundamental no transplante, aumentando significativamente a sobrevida do enxerto, porém apresenta importantes efeitos tóxicos sobre o sistema cardiovascular e renal, assim como aumenta a ocorrência de infecções e neoplasias. A nefrotoxicidade, hepatotoxicidade, hiperplasia gengival, convulsões, hipertricose, osteoporose, infecções, oncogenicidade, entre outras complicações são dose-dependentes da CsA. A forma mais séria de insuficiência renal por CsA pós-transplante é a nefropatia progressiva. Na tentativa de reduzir a toxicidade da ciclosporina sem interferir na rejeição de aloenxertos, têm sido realizado várias tentativas com doses subterapêuticas, associando essa droga a outros medicamentos, como corticóides e antiinflamatórios. É importante ressaltar que o monitoramento das doses de CsA é uma maneira importante de evitar o efeito tóxico da droga.           Unitermos: Ciclosporina. Nefrotoxicidade. Enxertos. Monitoramento.
	EFDeportes.com, Revista Digital. Buenos Aires, Año 18, Nº 190, Marzo de 2014. http://www.efdeportes.com/

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Introdução

    A Insuficiência Renal Crônica (IRC) refere-se a um diagnóstico sindrômico de perda progressiva e geralmente irreversível da função renal de depuração, ou seja, da filtração glomerular, O transplante renal é, atualmente, a melhor forma de tratamento da insuficiência renal crônica terminal e a ciclosporina tem uma grande importância clínica no sucesso deste procedimento ^1,2.

    Hoje, as principais limitações para o sucesso do transplante de órgãos são as rejeições e os diversos efeitos tóxicos das drogas imunossupressoras utilizadas. A ciclosporina (CsA), descoberta em 1972 e introduzida como um imunossupressor no início de 1980 revolucionou o transplante de órgãos, tendo um papel fundamental por aumentar significativamente a sobrevida do enxerto nos primeiros anos do transplante. No entanto, problemas associados a dosagem vieram a tona devido a sua pouca e imprecisa absorção, estreita janela terapêutica e seus efeitos colaterais, especialmente a nefrotoxicidade³.

    A CsA é um polipeptídio cíclico, neutro de 11 aminoácidos, extremamente hidrófobo, produzido pelo fungo Tolypocladiuminflatumgams. Apresenta grande volume de distribuição e é encontrada em altas concentrações no tecido adiposo, fígado e pâncreas. Sua metabolização ocorre no fígado pelo citocromo P-450 e também por enzimas oxidativas. Suas propriedades imunossupressoras são exercidas pela inibição seletiva da ativação de linfócitos T através da interação com uma imunofilina citoplasmática específica, denominada de ciclofilina. A ciclosporina desativa o sinal cálcio dependente da via de transdução de linfócitos T, inativando a transcrição genômica de interleucina-2. Com isso há inibição da proliferação de células T, da produção de IL-2 e outras linfocinas, reduzindo a amplificação da resposta⁴.

    CsA apresenta importantes efeitos tóxicos sobre o sistema cardiovascular e renal, assim como aumenta a ocorrência de infecções e neoplasias. Além disso, efeitos próprios de lesão clinicamente relevantes na hipertensão arterial severa, síndrome urêmica hemolítica, hipercolesterolemia, hipertricose severa e hipertrofia gengival ^3,5.

    Diante do exposto, o presente estudo tem como objetivo avaliar a importância da ciclosporina para a sobrevida de enxertos renais e seus efeitos nefrotóxicos.

Desenvolvimento

Causas e fisiopatologia da insuficiência renal

    O rim é um órgão excretor que tem como principais funções, a regulação hemostática da concentração de água e íons no sangue, além da remoção de resíduos. O interior do rim é arranjado por duas camadas, denominadas de córtex e medula. Essas camadas são formadas de túbulos microscópicos denominados néfrons. Os néfrons, conhecidos como unidades funcionais dos rins, são constituídos de elementos vasculares e tubulares. Cada rim tem aproximadamente 1 a 2 milhões de néfrons e não tem a propriedade de regeneração, desempenhando três processos básicos: filtração, secreção e reabsorção⁶.

    A insuficiência renal (IR) é definida quando os rins não conseguem remover os produtos de degradação metabólicas do corpo ou de realizar as funções reguladoras. As substâncias normalmente eliminadas na urina acumulam-se nos líquidos corporais em consequência da excreção renal comprometida e levam a uma ruptura nas funções endócrinas e metabólicas, bem como a distúrbios hidroeletrolíticos e ácidos-básicos¹. As nefropatias são classificadas de acordo com o tipo de elementos acometidos, que pode envolver o comprometimento dos túbulos, glomérulos e vasos. Porém, uma vez que um desses componentes encontra-se lesados, todos os demais se tornam comprometidos, principalmente quando há interferência na circulação sanguinea⁷.

    A doença renal crônica pode ser definida quando a presença de lesão renal consiste em uma perda progressiva da filtração glomerular. Muitas vezes a destruição renal progride pelo desconhecimento e descuido dos portadores das doenças renais. É resultado de numerosas doenças, representada de forma lenta e progressiva, principalmente pela redução do número de néfrons funcionantes. As causas da IRC vão desde as doenças primárias dos rins às doenças sistêmicas que acometem os rins. Podem estar associadas também às doenças do trato urinário. A nefropatia diabética, hipertensão e glomerulonefrites primárias são as causas mais comuns da insuficiência renal terminal ao redor do mundo, sendo o transplante renal a melhor forma de tratamento ^1,2,8.

    A insuficiência renal aguda (IRA) trata-se da redução da função renal em horas ou dias. Refere-se, principalmente, à diminuição do ritmo de filtração glomerular, porém ocorrem também disfunções no controle do equilíbrio hidroeletrolítico e ácido-básico. São poucos os dados sobre incidência de mortalidade envolvida com insuficiência renal aguda. Ao contrário do que é visto na IRA, na IRC não ocorre regeneração do parênquima renal, e por isso a perda de néfrons, por definição, é irreversível. Às vezes a insuficiência renal crônica pode se instalar de maneira aguda, tal como acontece na necrose cortical aguda e na glomerulonefrite rapidamente progressiva ^1,9.

    A redução da função renal é um processo lento que permite ao organismo lançar mão de mecanismos de adaptação. O diagnóstico da maioria das doenças renais crônicas de caráter progressivo baseia-se principalmente na identificação de pressão arterial, na presença de hematúria, proteinúria, leucocitúria e na determinação do rítmo de filtração glomerular. Observações inquetantes na prática nefrológica constata que um grande número de indivíduos portadores de IRC perdem a função renal de maneira silenciosa, ou seja, de forma assintomática^10,11.

    Laboratorialmente o diagnóstico da IRC é feito através do hemograma e de exames que avaliam a função renal, como a dosagem de uréia e cretinina, determinação do Clearance de Creatinia e urinálise. Os exames laboratoriais que avaliam a função renal tentam estimar a taxa de filtração glomerular (TFG), definida como o volume plasmático de uma substância que pode ser completamente filtrada pelos rins em uma determinada unidade de tempo. A TFG é uma das mais importantes ferramentas na análise da função renal, sendo também um indicador do número de néfrons funcionantes. Como medida fisiológica, ela já provou ser o mais sensível e específico marcador de mudanças na função renal ^12,13.

    A IRC pode ser tratada por meio da hemodiálise em pacientes selecionados, cujo principal critério é ter uma função cardíaca estável. A hemodiálise trata-se de um processo de filtragem e análise do sangue de substâncias indesejáveis, como a uréia e creatinina que tem a necessidade de ser eliminadas da corrente sanguínea devido ao comprometimento do sistema renal dos portadores de IRC. Nesse tipo de tratamento a transferência de solutos ocorre entre o sangue e a solução de diálise através de uma membrana semipermeável artificial (filtro de hemodiálise ou capilar) por três mecanismos: a difusão, que é o fluxo de soluto de acordo com o gradiente de concentração, sendo transferida massa de um local de maior concentração para um de menor concentração, a ultrafiltração que é a remoção de líquidos através de um gradiente de pressão hidrostática e a convecção que é a perda de solutos durante a ultrafiltração, quando ocorre o arraste de solutos na mesma direção do fluxo de líquidos através da membrana^14,15,16.

    O sistema de estadiamento da doença renal crônica, conforme definido pela National Kidney Foundation, considera os seguintes estágios: Estágio 0 (Fase de função renal normal sem lesão renal ), Estágio 1 (Lesão com função renal normal), Estágio 2 (Insuficiência renal leve), Estágio 3 (Insuficiência renal moderada), Estágio 4 (Insuficiência renal severa), Estágio 5 (Insuficiência renal terminal - IRCT). O tratamento da IRC se baseia no estágio em que a doença se apresenta, sendo que no Estágio I e II e início do III a conduta visa prevenir ou retardar a progressão da insuficiência renal e prevenir o aparecimento de doenças cardiovasculares. No final do Estágio III e Estágio IV, o tratamento visa basicamente o controle da hipertensão arterial, da anemia e da osteodistrofia renal e metabolismo cálcio-fósforo. No Estágio V, doença renal em fase terminal a indicação de algum método de substituição renal é inquestionável. O melhor é o transplante renal ¹⁷.

Mecanismo de ação da ciclosporina no transplante renal

    O transplante renal foi introduzido como terapia substitutiva em larga escala a partir da década de 1960, destacando-se na década de 1980. Com o surgimento dessa nova terapia de substituição renal, problemas relacionados ao enxerto começaram a surgir e a CsA, então descoberta como uma droga com efeito imunossupressor, enquadrou-se como um dos principais fármacos com capacidade de evitar a rejeição de órgãos transplantados. Além da atividade imunossupressora, tem sido assinalada ação antiparasitária. Acreditam que em pacientes submetidos a transplante renal o uso de ciclosporina pode ser responsável pela diminuição de casos de hiperinfecção por Strongyloides stercoralis ¹⁸.

    A CsA é metabolizada no fígado através de reações como hidroxilação e a N-desmetilação, resultando em mais de dez metabólitos, preservando uma estrutura de anel de peptideo. Ela é prontamente absorvida a partir do trato gastrointestinal, extensivamente metabolizada no fígado e eliminada por via biliar. A toxicidade é mais provavelmente devido à molécula mãe. Alterações coma biodisponibilidade da CsA podem ocorrer devido interferência com o metabolismo hepático, resultando na farmacocinética alterada ¹⁹.

    A CsA pode ser administrada por via oral, intramuscular ou intravenosa, em doses variáveis dependendo da situação a ser tratada. A seleção da dose ótima de tratamento é usualmente baseada na mensuração individual dos níveis de ciclosporina no sangue. O objetivo é conseguir levar a dose adequada da ciclosporina a cada paciente com o máximo de efeito imunossupressor e com um mínimo de efeitos tóxicos ^20,21.

    Para monitorar os níveis de CsA no sangue utiliza-se o método laboratorial radioimunoensaio com anticorpos monoclonais por ser pouco influenciado pela concentração dos metabólitos da droga imunossupressora. As doses do imunossupressor ingeridas pelo paciente vão sendo diminuída com o tempo à medida que os riscos de rejeição também se diminuam. A dosagem da CsA tem sido associada com o grau de mudança histológica. Quanto maior a dose, maior provavelmente são as alterações histológicas tanto agudas como crônicas ^22,23.

    A CsA não é uma droga citotóxica, exercendo seu efeito numa população restrita de células linfóide sem atuar na células da linhagem mieloide conferindo–lhes certa seletividade. A ação supressora depende da formação de um complexo heterodimérico com seu receptor citoplasmático. A ciclosporina é uma peptil-propil-isomerase que se liga e inibe a atividade da fosfatase da calcineurina, resultando na inibição da expressão de genes de proteínas nucleares envolvidas na ativação celular e formação do linfócito T citotóxico associada às lipoproteínas. Uma dessas proteínas, o fator nuclear de células T ativado (NFAT), desloca-se para o núcleo onde se liga a região promotora de genes interleucinas 2 (IL-2) e 4 (IL-4) causando a transcrição dos mesmos e a secreção das referidas citocinas. O bloqueio do NFAT é considerado, portanto o principal efeito da CsA ²².

Efeitos adversos da ciclosporina no transplante renal

    Entre os vários imunossupressores existentes a CsA foi um marco na obtenção de imunodepressão clínica. Nos dias atuais este medicamento pertence à primeira linha terapêutica em transplantes. Estudos experimentais seguidos de investigações clínicas comprovaram que a ação imunossupressora da CsA tem um importante papel na sobrevida de aloenxertos cutâneos. Porém ela apresenta diversos efeitos colaterais, tais como nefrotoxicidade, hepatotoxicidade, hiperplasia gengival, convulsões, hipertricose, osteoporose, infecções, oncogenicidade e outras complicações dose-dependentes. Na tentativa de reduzir a toxicidade da ciclosporina sem interferir na rejeição de aloenxertos, têm sido feitas tentativas com doses subterapêuticas, associando essa droga a outros medicamentos, como corticóides e anti-inflamatórios. No entanto, esses fármacos associados também apresentam os seus próprios efeitos colaterais. Outros agentes imunossupressores ou que possam ser associados aos já existentes para reduzir a toxicidade continuam sendo pesquisados na tentativa de evitar o máximo possível das rejeições de enxertos e as doenças relacionadas ²⁴.

    Mesmo o transplante renal sendo a melhor opção terapêutica de reabilitação para pacientes com insuficiência renal crônica terminal, existem diversas resistências contra esse tipo de tratamento. Decorrente da falta de compatibilidade entre doador e receptor, com um bloqueio incompleto da resposta imune, são muitos os casos de pacientes que se submetem ao transplante de rins e que apresentam posteriormente rejeição ao enxerto. Na tentativa de evitar esse tipo de rejeição a CsA é introduzida como um terapia medicamentosa logo após um enxerto renal, exatamente com objetivo de evitar complicações no organismo do indivíduo pós transplantado. Essa tentativa de garantir a sobrevida do enxerto, nem sempre é totalmente positiva. Problemas como a nefrotoxicidade é relativamente comum em pacientes imunodeprimidos com CsA. A nefrotoxidade é caracterizada por rápidos aumentos de cretinina no soro e redução da taxa de filtração glomerular e podem estar associadas a leve hipertensão arterial ^17,19,25.

    O órgão transplantado funciona como um corpo estranho no organismo do receptor e, à exceção de situações em que os tecidos são provenientes de gêmeos univitelinos, determina sempre uma reação de imunidade pelo hospedeiro. Essa resposta imunitária é confirmada pelo exame histológico do enxerto, que revela um infiltrado inflamatório invadindo progressivamente o órgão, determinando o aparecimento de um exsudado acompanhado de células. Essas células são capazes de induzir alterações importantes e provocar a destruição do enxerto. A diferenciação diagnóstica entre as causas de disfunção do enxerto após o transplante renal é obrigatória, principalmente quando utilizamos rins de doador cadavérico. Nessa circunstância, a distinção entre rejeição do órgão e a disfunção tubular aguda decorrente da isquemia à qual esse tipo de enxerto é submetido é muito difícil de ser efetuada se nos basearmos exclusivamente em dados clínicos. No entanto, essa diferenciação é de vital importância para a sobrevida do órgão pós transplante ²⁶.

    A doença crônica do enxerto renal (DCER) permanece sendo a principal causa de perdas dos transplantes renais, levando juntos à perda anual de 3 a 5% dos rins transplantados após o primeiro ano pós-transplante. Isso é comparado pelo aumento apenas limítrofe das meias-vidas dos enxertos renais. A DCER é possivelmente o resultado de diferentes agressões ao enxerto mediadas por mecanismos imunológicos e não imunológicos. À medida que os processos fisio-patogênicos se desenvolvem, as manifestações clínicas podem estar ausentes por algum tempo. Posteriormente, por alguns meses a poucos anos após o transplante ocorre um aumento progressivo da creatinemia, hipertensão arterial e proteinúria usualmente de baixa intensidade, às quais são frequentemente encontradas podendo ocorrer simultaneamente ou de forma isolada. A demora em se diagnosticar essa condição se deve em parte à clara falta de acurácia da monitorização da função do enxerto pela creatinina sérica, à qual falha em demonstrar a perda progressiva de função neste e em outros contextos¹⁹.

    Estudos histológicos iniciados em 1987 sobre nefrotoxidade causada com o uso da ciclosporina, promoveram uma urgência ao debate sobre como tratar e evitar, e com isso ficou claro que a nefrotoxidade crônica provoca danos histológicos a longo prazo que é grosseiramente subestimados pela mudança do funcionamento renal ²³. O efeito nefrotóxico da ciclosporina é decorrente de uma vasoconstrição da arteriola aferente, com redução da taxa de filtração glomerular( TGF), redução do fluxo sanguineo renal e aumento da resistência vascular renal. A queda do TGF também está associada à redução do coeficiente de ultrafiltração glomerular, resultante do aumento da contratilidade da célula mensangial. Estas alterações de vasoconstrição e redução de perfusão renal costumam ser reversível, cerca de uma semana após a redução da dose de ciclosporina. Além da IRA transitória, o efeito vasoativo da ciclosporina pode estar associado ao retardo da função enxerto renal ²⁷.

    A biópsia renal convencional, percutânea ou cirúrgica, é um dos melhores métodos para o diagnóstico diferencial de rejeição com outras entidades patológicas do pós-transplante, por fornecer dados sobre a celularidade do enxerto e permitir a diferenciação de duas das situações clínicas mais comuns no pós-transplante renal. a necrose tubular aguda e a rejeição celular. Porém não é um procedimento isento de riscos. O único método, ao lado da biópsia renal, capaz de diagnosticar os eventos intra-enxerto que acometem o rim transplantado é a biópsia aspirativa por agulha fina ².

    É importante ressaltar que o monitoramento das doses de CsA é o meio de evitar o efeito tóxico da droga. A dosagem a ser administrada ao paciente requer ajustes individuais sendo, então, necessário um monitoramento constante de seu nível sérico, para que assim a terapia medicamentosa com o uso da droga imunossupressora possa garantir a sobrevida do enxerto sem sérias complicações ²¹.

    Após o implante o enxerto pode sofrer lesões causadas pelo estresse oxidativo, o qual é considerado o maior fator deletério que interfere no sucesso do transplante. O uso de drogas nefrotóxicas como os agentes inibidores da calcineurina e infecções sistêmicas graves contribuem para o desenvolvimento de lesões crônicas do enxerto. Embora tenha sido observado aumento da sobrevida do enxerto nos primeiros anos pós o transplante, em razão da melhora na profilaxia e no tratamento da rejeição aguda, muitas complicações de longo prazo permanecem como fator limitante ²⁸.

    A rejeição aguda (RA) do enxerto renal é evento comum no pós-transplante recente e tardio e a biópsia renal é o procedimento padrão-ouro para o diagnóstico das condições que podem afetar o enxerto. A RA caracteriza-se por endotelite, arterite e inflamação tubular intersticial. A adoção da biópsia renal para o diagnóstico e o seguimento dos episódios de rejeição levou a descrição da histopatologia da RA e ao surgimento de diferentes abordagens diagnosticas ²⁹. Dentre os imunossupressores associados ao desenvolvimento de Insuficiência Renal Aguda pós transplante, a CsA merece especial atenção. A falência renal pode ocorrer de forma assintomática, apenas com elevação de níveis séricos de creatinina (IRA transitória) ou de forma progressiva, com desenvolvimento de insuficiência renal crônica. A forma mais frequente de IRA por ciclosporina é a IRA transitória, caracterizada por elevação assintomática da creatinina ³. A forma mais séria de Insuficiência renal por ciclosporina pós transplante é a nefropatia progressiva, podendo evoluir com Insuficiência Renal Crônica. Apresenta-se clinicamente com perda progressiva de função renal associada à hipertensão arterial, proteinúria em níveis não nefróticos, hiperkalemia e acidose metabólica hiperclorêmica em alguns casos. Histologicamente caracteriza-se por fibrose intersticial e atrofia tubular em faixa, correspondendo às áreas de lesão arteriolar ³⁰.

Considerações finais

    A Ciclosporina é um importante fármaco imunossupressor capaz de promover a sobrevida do enxerto renal. Entretanto, ela apresenta inúmeros efeitos adversos, como a nefrotoxicidade aguda que representa um importante fator deletério na sobrevida do rim transplantado. Além disso, ela provoca alterações vasculares caracterizadas por vasoconstrição podendo resultar em hipertensão arterial. É importante ressaltar que apesar das controversas em relação ao uso da ciclosporina, ela contínua sendo a principal droga imunossupressora de primeira escolha como terapia usada na tentativa de garantir a sobrevida de enxertos renais. É imprescindível a monitorização dos níveis plasmáticos de ciclosporina, mantendo-a dentro da faixa terapêutica exigida para prevenir a rejeição do enxerto e ao mesmo tempo garantir os seus valores abaixo do limiar tóxico para minimizar os efeitos adversos.

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