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Introdução

    A bactéria Helicobacter pylori foi isolada pela primeira vez por dois pesquisadores na Austrália, Warrem e Marshall em 1983, os quais receberam o prêmio Nobel de Medicina. Tal descoberta foi de fundamental importância para o desenvolvimento de pesquisas relacionadas às patologias gastrointestinais antes não estudadas e revolucionou a forma de entender e tratar tais infecções correlacionando-as com várias doenças¹. A H. pylori é uma bactéria gram-negativa, que possui em sua estrutura 4 a 8 flagelos e mede aproximadamente 3µm de comprimento por 0,5µm de largura, possuindo uma forma espiralada que lhe confere motilidade e aderência para sua colonização no epitélio gastrointestinal², onde é considerado até o presente o principal reservatório deste patógeno³. O gênero Helicobacter não fermenta nem oxida carboidratos, embora possa metabolizar aminoácidos por vias fermentativas. Para o seu crescimento é necessário um meio complexo de cultivo suplementando com sangue, soro, carvão, amido ou gema de ovos em condições microaerofílicas, ou seja, quantidade diminuída de oxigênio e aumento de dióxido de carbono, em uma faixa de temperatura em torno de 30ºc.⁴

    A infecção por H. pylori acomete principalmente o público infantil e tem um predomínio maior em países subdesenvolvidos. A sua transmissão ainda não é bem elucidada, mas já se sabe que a única forma do micro-organismo alcançar a mucosa gástrica é através da transmissão oral-oral ou fecal-oral. Alguns fatores de risco contribuem para esta infecção, tais como: etnia, sexo e idade⁵.

    O epitélio gastrointestinal possui um mecanismo de autoproteção que é formado por um complexo glicolipoprotéico que impede a infiltração de muitos corpos estranhos, porém a H. pylori em contato com esta barreira sintetiza proteases e fosfolipases que irá decompô-lo deixando o indivíduo mais susceptível⁶, liberando também a enzima urease que proporciona um ambiente adequado para sua proliferação no lúmen estomacal, convertendo a uréia em amônia e CO2 por ação da enzima urease, basificando assim o meio, deixando-o favorável ao seu crescimento⁷. Existem diferentes cepas de H. pylori que são classificadas devido aos vários genótipos que foram associados aos fatores de virulência, riscos a doenças gástricas e demais desfechos da infecção⁸. Entre vários genes que pode compor uma cepa, está o VacA, que foi encontrado em todas os tipos de H. pylori. Este gene é responsável por codificar uma citocina vacuolizante que está associada a altos níveis de inflamação e danos epiteliais à mucosa gástrica. Já o gene CagA é um marcador de presença da ilha de patogenicidade Cag (PAI). Muitos genes do Cag PAI codificam uma proteína que aumentam a produção de interleucinas pró-inflamatórias como IL-1β e IL-8 que estão associadas ao câncer gástrico⁹. Após a colonização destas cepas, o organismo desencadeia uma resposta inflamatória e imune local, que é caracterizada pela infiltração de neutrófilos, monócitos, linfócitos e plasmócitos que estimulam o aumento da liberação desarcebada de citocinas pró-inflamatórias⁹, como as interleucinas (IL1, IL2, IL6 e IL8), Interferon-γ e Fator de Necrose Tumoral-α (TNF)¹. Com um aumento na produção de interleucina-1β e de TNF, que é um potente inibidor da secreção gástrica, é desencadeada uma inflamação no epitélio gástrico, embora as respostas inflamatória e imune possam agravar as lesões degenerativas do epitélio causado pela bactéria, estas não serão capazes de eliminá-la^1,9. Através de estudos, é possível concluir que a patogenia da gastrite, da úlcera crônica, da duodenite e da ulcera duodenal não é mais considerada somente um desequilíbrio do sistema imunológico do hospedeiro e das secreções gástricas, mas há muitos fatores envolvidos⁵. Com as lesões provocadas pela colonização no epitélio gástrico, há predisposição a um aumento na liberação do ácido gástrico mediado pela gastrina, onde o indivíduo irá conviver toda a vida com uma gastrite crônica superficial ou chegar a uma forma mais grave como Ulcera gástrica, ulcera duodenal, adenocarcinoma gástrico ou linfoma gástrico⁹. O excesso de acidez provocado pela liberação de ácido clorídrico no estômago faz com que esse ácido seja carreado para o duodeno, o que contribui para a fisiopatologia da ulcera duodenal. No duodeno, a H. pylori inibe a ação do bicarbonato secretado no suco pancreático, favorecendo uma acentuada diminuição da resistência da mucosa duodenal, o que predispõe ao desenvolvimento de metaplasia gástrica que pode evoluir para uma duodenite erosiva com úlcera duodenal⁶.

Revisão de literatura

Epidemiologia

    Aproximadamente metade da população mundial está infectada pela H. pylori, que tem uma prevalência maior em países em desenvolvimento, sendo frequentemente adquirida na infância⁹, pois está intimamente relacionada ao estilo de vida das diferentes áreas geográficas. Nestes países, cerca de 80% dos indivíduos na faixa etária de 20 anos estão infectados, já nos países desenvolvidos a media é de 20 a 30% em indivíduos nesta mesma idade, o que comprova uma irregularidade de infecção por H. pylori em nível mundial².

    Alguns estudos demonstram a incidência de infecção por H. pylori por ano em países de diferentes etnias, sendo que em crianças nos Estados Unidos é de 1,9%, no Japão 1.1%, na Inglaterra 2.7% e na Finlândia de 0,3%⁵. No Brasil também foram realizados estudos com crianças em várias cidades e os seguintes resultados foram obtidos: Rio de Janeiro (RJ) 59,5%, São Paulo (SP) 73,6%, Santa Maria (RS) 83%, Nossa Senhora do Livramento (MT) 84,7%, Botucatu (SP) 85,18, Araçuai (MG) 87%, Campinas (SP) 89%, São Luiz (MA) 96%⁷.

Mecanismo de infecção bacteriana

    Através de sua motilidade, a H. pylori adere às células epiteliais e muitas vezes colonizando entre elas, assim facilitando que seus produtos tóxicos sejam liberados, estimulando a produção de citocinas¹⁰. Tais citocinas atuam como mediadores celulares por meio da proliferação, maturação, diferenciação, ativação ou inibição de diferentes células do sistema imunológico.

    Depois de colonizar o aparelho digestório, a H. pylori pode danificá-lo através da produção de enzimas como a urease que interfere no ciclo da amônia e também apresenta efeitos tóxicos sobre as células gástricas, induzindo-as a produzir citocinas¹¹. A grande quantidade de uréia produzida pelo micro-organismo permite a detecção do subproduto alcalino em menos de duas horas⁴. Fosfolipases e mucinases provocam ruptura da membrana gástrica. Outros fatores patogênicos da bactéria, principalmente o VacA e CagA também estão envolvidos nesse mecanismo de patogenicidade, visto que estes genes vão determinar a cepa bacteriana e o grau de virulência da mesma¹¹.

    O gene CagA foi o primeiro identificado na H. pylori e é considerado altamente virulento pela associação da alta expressão de citocinas, tais como IL1β e IL8. Este gene é considerado marcador da ilha de patogenicidade cag (cag-PAI) encontrado em cerca de 60% das cepas ocidentais. O Cag-PAI faz parte da ilha de patogenicidade da H. pylori e contem genes homólogos ao de outras bactérias que codificam proteínas de secreção que ajudam estas bactérias a injetar suas moléculas efetoras na célula hospedeira, permitindo que ela modifique vias de metabolismo celular do hospedeiro como, por exemplo, a expressão de proto-oncogenes.⁷ A citoxina vacuolizante é codificada pelo gene VacA, está presente em todos os microorganismos, porém somente 65% destas esta na sua forma ativa, sendo responsável pela formação de vacúolos nas células epiteliais. O gene VacA se divide em duas seqüências sinalizadoras, S1 e S2. S1 se divide em subtipos S1a, S1b e S1c, e duas seqüencias moduladoras, M1 e M2. Serão as combinações destas seqüências que indicarão a patogenecidade da cepa¹². Estudos comprovaram que a combinação dos alelos CagA+ S1M1 foram isolados em maior número de casos de câncer gástrico, concluindo que esta combinação é mais virulenta. Bactérias com genoma M1 estão relacionadas a maior liberação de toxinas, sendo isto a principal causa de lesão e, consequentemente, inflamação da mucosa gástrica, o que contribui para a gênese do câncer gástrico¹³.

Patologias associadas

    A gastrite aguda quando causada por infecção por H. pylori tem um período de incubação que varia de três a sete dias, podendo provocar vários sintomas no indivíduo como pirólise, mal estar epigástrico, vômitos, flatulência, cefaleia e náuseas, podendo variar suas manifestações num período de uma a duas semanas. Na quase totalidade dos casos, a infecção não tratada permanece indefinidamente como de quadros de gastrite crônica. O diagnóstico poderá ser baseado em histologia, teste respiratório com carbono 13 ou 14, cultura do micro-organismo isolado e teste da uréase. Pode-se também utilizar a sorologia, apesar de que em muitos pacientes recentemente infectados possa ocorrer resultados falso-negativos¹⁴.

    Já a gastrite crônica é a mais frequente patologia causada pela H. pylori, não é acompanhada por alterações significativas na secreção de ácidos gástricos e não leva a complicações graves². Mesmo esta bactéria sendo o principal fator causador da gastrite crônica, alguns estudos não encontraram correlação entre sintomas gastrointestinais e extensão ou intensidade da gastrite por H. pylori¹⁴. A gastrite crônica é considerada um fator de risco para o carcinoma gástrico, onde a H. pylori tem íntima relação com essas neoplasias⁴.

    O câncer gástrico e o linfoma MALT (linfoma da mucosa associada ao tecido linfóide) foram associados à H. pylori, e a bactéria foi categorizada como um carcinógeno grupo I pela Agência Internacional para Pesquisa em Câncer (IARC). Embora esta associação seja razoavelmente forte, não esta completamente claro se há uma relação causal envolvida¹⁴.

    Existem dois mecanismos relacionados pelos quais a H. pylori poderia promover câncer. Um mecanismo envolve o aumento da produção de radicais livres, aumentando a taxa de mutação nas células do hospedeiro. O outro mecanismo proposto foi chamado "via perigenética" e envolve o aumento da transformação do fenótipo das células do hospedeiro por meio de alterações nas proteínas celulares, como as proteínas de adesão¹⁴. Foi proposto que a H. pylori induz inflamação e altos níveis locais de TNF-alfa e/ou interleucina⁶. De acordo com o mecanismo da via perigenética proposto, moléculas de sinalização associadas à inflamação como TNF-alfa podem alterar a adesão entre as células epiteliais gástricas e levar à dispersão e migração destas células transformadas, sem a necessidade de mutações adicionais nos genes supressores de tumor como genes que codificam proteínas para adesão celular¹³.

Considerações finais

    Apesar de ser um microrganismo que pode levar o indivíduo a várias complicações e até a morte pela carência de um tratamento precoce ou não específico, a H. pylori é considerada um agente causador de infecção crônica, em que muitos indivíduos são hospedeiros e não apresentam nenhum sinal e/ou sintomas. Assim, esse patógeno poderá sobreviver no organismo humano, não prejudicando de maneira substancial a sua fisiologia.

Referências

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