Fluorose dentária e seus mecanismos etiopatogenéticos: uma atualização


	Fluorose dentária e seus mecanismos etiopatogenéticos: uma atualização La fluorosis dental y sus mecanismos etiopatogénicos: una actualización
	Cirurgião-dentista. Ms. Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde. Universidade Estadual de Montes Claros Enfermeira; Pós-graduação em Vigilância e Controle de Infecção relacionada à Assistência a Saúde. Universidade Estadual de Montes Claros Acadêmica de Biomedicina. Faculdades Unidas do Norte de Minas Biólogo. Universidade Estadual de Montes Claros *Biólogo; Ms; Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde Universidade Estadual de Montes Claros. ****Cirurgião-dentista. PhD. Professor do Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde. Universidade Estadual de Montes Claros	Danilo Cangussu Mendes* Alanna Paraíso Camila Pollyana de Souza Sampaio* Lucas Oliveira Barros** Marcos Vinícius Macedo de Oliveira* Alfredo Maurício Batista de Paula**** danilocangussuodonto@yahoo.com.br (Brasil)
	Resumo A fluorose é conseqüência de um excesso de ingestão de flúor durante a formação dos dentes, podendo levar a um comprometimento estético e alterações funcionais destes. O presente estudo tem como objetivo realizar uma atualização bibliográfica sobre os mecanismos etiopatogenéticos envolvidos na formação da fluorose dentária através de uma revisão da literatura que relate uma conexão de conhecimentos envolvendo a doença e os valores genéticos a ela associados. Estudos têm demonstrado que além de fatores ambientais, a composição genética pode influenciar no desenvolvimento da fluorose. Dessa forma, o estudo de proteínas relacionadas à formação do esmalte dentário juntamente com o entendimento da atividade celular a nível bioquímico pode contribuir para a identificação de fatores de risco associados à doença e ao desenvolvimento de marcadores biológicos capazes de auxiliar na detecção de grupos de risco com predisposição a ocorrência de fluorose dentária. Unitermos: Fluorose dentária. Mecanismos etiopatogenéticos. Trabalho realizado no Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde da Universidade Estadual de Montes Claros, Montes Claros, MG.
	EFDeportes.com, Revista Digital. Buenos Aires, Año 17, Nº 171, Agosto de 2012. http://www.efdeportes.com

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Introdução

    A industrialização e as mudanças nos hábitos alimentares como o aumento da ingestão de açúcar refinado propiciaram uma maior incidência de cáries dentárias. Dessa forma o uso do flúor surge como uma importante iniciativa de promoção e prevenção, por se tratar de uma estratégia efetiva, abrangendo pessoas de todas as idades e níveis socioeconômicos (CANGUSSU et al., 2002). A descoberta das propriedades anticariogênicas dos fluoretos constituiu um dos marcos mais importante na história da odontologia, uma vez que possibilitou o desenvolvimento de medidas eficazes de prevenção controle da cárie dentária (OLIVEIRA & MILBOURNE, 2001).

    No entanto, atualmente existe uma preocupação com a utilização indiscriminada e inadequada desses fluoretos. Devido a sua eficácia na prevenção de cárie dentária, proporcionando um impacto positivo tanto na saúde bucal quanto na qualidade de vida da população, o seu uso tornou-se muito mais prevalente tanto na água de abastecimento como em outras formas de exposição, como dentifrícios, enxaguatórios bucais e aplicações profissionais (NAGA & PRADEEP, 2009). Contudo, há um risco de desenvolvimento de fluorose dentária, quando a ingestão de fluoretos está em concentrações acima do recomendado (OLIVEIRA & MILBOURNE, 2001), seja esta proveniente da água de abastecimento, seja na sua fórmula tópica (CATANI et al., 2007).

    Diante do exposto a fluorose dentária caracteriza-se por uma intoxicação crônica do flúor durante o período de formação do esmalte dentário. É clinicamente caracterizada por opacidades difusas em todo o esmalte ou parte dele, podendo acarretar não só um comprometimento estético, mas, também alterações funcionais, com perda da estrutura do esmalte nos casos mais severos (TEIXEIRA et al., 2010)

    Dentre as suas manifestações tem-se a forma leve, que se manifesta como marcações rendilhadas finas sobre o esmalte do dente, sendo que sua aparência é geralmente quase imperceptível do esmalte normal. As formas moderadas e as graves são caracterizadas por hipomineralização e porosidade acentuada do esmalte dentário (NAGA & PRADEEP, 2009).

    Considerando as condições de risco nas quais a população em geral está exposta para o desenvolvimento da fluorose dentária, este estudo teve por objetivo realizar uma atualização bibliográfica sobre os mecanismos etiopatogenéticos envolvidos na formação da fluorose dentária através de uma revisão da literatura que relate uma conexão de conhecimentos envolvendo a doença e os valores genéticos a ela associados.

Revisão de literatura

Fluorose dentária

    A fluorose dentária pode ser descrita como uma hipomineralização difusa geralmente simétrica que ocorre no esmalte dentário, sendo que as suas manifestações variam da forma suave à grave. A forma suave caracteriza-se por marcações rendilhadas finas sobre o esmalte dentário, sendo que sua aparência é geralmente quase imperceptível do esmalte normal. Já as formas moderadas e as graves são caracterizadas por hipomineralização, opacidade e porosidade acentuada do esmalte, perdendo dessa forma o seu aspecto normal de translucidez (NAGA & PRADEEP, 2009). A fluorose afeta a dentição permanente e a dentição decídua, porém precisa-se ter exposição a níveis muito altos de flúor (acima de 10 ppm) na água potável para que o fluoreto atravesse a barreira placentária e afete a dentição decídua. Vários são os mecanismos que podem fazer com que a fluorose dentária se desenvolva, incluindo aqueles diretamente relacionados com o efeito do flúor sobre os ameloblastos (fases de secreção e maturação), bem como fluoretos que têm seus efeitos indiretamente relacionados à matriz (nucleação e crescimento dos cristais em todas as fases da formação do esmalte) e na homeostase do cálcio (JIMENEZ-FARFAN et al., 2011).

    A ingestão de concentrações elevadas de flúor tem provocado sérios problemas de fluorose dentária no mundo. Esta tem sido considerada endêmica na sua forma moderada e grave em algumas regiões do Brasil dentre elas São Paulo, Santa Catarina (CANGUSSU et al., 2002) e em Minas Gerais (CASTILHO et al., 2010). No levantamento epidemiológico das condições de saúde bucal da população brasileira realizado no Brasil em âmbito nacional, por meio do projeto SB Brasil, evidenciou uma maior prevalência de casos de fluorose leve e muito leve entre indivíduos de 12 anos e na faixa etária de 15 a 19 anos (BARROS & TOMITA, 2010). Esses dados são preocupantes, visto que o aumento da prevalência da fluorose pode acarretar um aumento na gravidade desta, fazendo com que as manchas e as más formações nos dentes deixem de ser um fator estético, de pouca relevância e tornem-se um problema de saúde pública (DE CASTILHO et al., 2009).

A formação do esmalte dentário ou amelogênese

    A formação do esmalte dentário é um processo biológico complexo, porém bem coordenado e que envolve duas fases: secreção e maturação (PARK et al., 2007). Este é regulado por células epiteliais, os ameloblastos, que expressam um importante conjunto de genes que codificam a produção de proteínas essenciais para a formação desse tecido dentário (MOFFATT et al., 2008). Sabe-se ainda que no processo de formação do esmalte dentário, durante o estágio de secreção, os ameloblastos sintetizam e secretam diversas proteínas da matriz do esmalte, tais como amelogenina, ameloblastina, enamelina e enamelisina (MOFFATT et al., 2008; PARK et al., 2007).

    A deficiência de uma dessas proteínas e/ou enzimas pode levar à má formação dentária, tal como uma hipoplasia do esmalte (amelogênese imperfeita) de diversas magnitudes de severidade. Porém, o mecanismo de como cada uma dessas proteínas exerce a sua função e influencia o processo de mineralização do esmalte dentário ainda permanece obscuro (NISCHIO, 2008). Neste contexto as hipoplasias caracterizam-se por falhas durante a formação do esmalte dentário de origem genética ou por interferência de fatores ambientais. Estas alterações podem causar disfunções no metabolismo dos ameloblastos ou ainda interferir diretamente na matriz do esmalte dentário em formação (RIKSEN et al., 2011).

    Recentemente foram identificadas duas novas proteínas chamadas de amelotina e apina, que também são sintetizadas pelos ameloblastos. Diferentemente das outras proteínas, a amelotina e a apina são produzidas durante a amelogênese no estágio de maturação, fase importante para o desenvolvimento final da dureza do esmalte (MOFFATT et al., 2008).

Genética e fluorose dentária

    Muitos genes estão envolvidos no processo de amelogênese. Embora já esteja claro o papel importante do ambiente na formação da fluorose dentária, principalmente pela ação dos fluoretos, diversos estudos vêm mostrando que o componente genético também exerce uma função nesse mecanismo, uma vez que tem sido mostrada a existência de predisposição de alguns indivíduos a doença (VIEIRA et al., 2005). Os genes associados à formação do esmalte são os mais estudados, principalmente aqueles codificadores da amelogenina e da metaloproteinase-20 (NAGA & PRADEEP, 2009).

    O gene AMELX localiza-se no braço curto do cromossomo 22 e codifica a amelogenina. Esse peptídeo é importante na formação do esmalte normal por constituir-se na principal proteína de matriz do esmalte dentário na fase de formação do mesmo. A formação de um esmalte defeituoso é causada por um atraso na remoção das proteínas da matriz do esmalte dentário quando no estágio de maturação. No processo de amadurecimento do esmalte normal, as amelogeninas são hidrolisadas por uma série de proteases do esmalte, que inclui a metaloproteinase-20 (MMP-20 ou enamelisina) e a proteinase serina (DENBESTEN et al., 2002). Alguns autores sugerem que a variação genética desse gene parece contribuir, portanto, para as alterações estruturais do esmalte, que pode acarretar em níveis maiores de perdas minerais, aderência de bactérias ou deposição de biofilme (PATIR et al., 2008).

    A enamelisina, uma metaloproteinase de matriz (MMP-20), faz parte de um grupo de enzimas proteolíticas que têm a função de degradar os componentes da matriz extracelular e as membranas basais das células. Essas enzimas são consideradas dependentes de metais, pois necessitam de íons cálcio para sua atividade e estabilidade, e possuem íons zinco em seu sítio de ação catalítica (LLANO et al., 1997; NAGA & PRADEEP, 2009). A MMP-20 é fundamental para o desenvolvimento normal do dente, por estar envolvida na formação do esmalte dentário além de ser secretada juntamente com as proteínas do esmalte durante a fase de secreção que ocorre no início da amelogênese, quando está havendo o crescimento dos cristais. A MMP-20 cliva lentamente as proteínas do esmalte que afastam as finas fitas de cristal, o que permitirá que os cristais cresçam no espaço fornecido pela proteína que foi perdida. Como resultado, ocorrerá o endurecimento progressivo da camada de cima para baixo do esmalte, na medida em que os cristais estão sendo simultaneamente depositados na superfície do esmalte. Outros produtos da clivagem da proteína do esmalte irão permanecer na matriz, ocupando assim os espaços entre os cristais (LU et al., 2008).

    O gene MMP-20 está localizado no braço longo do cromossomo 11 (LLANO et al., 1997). Desde então, duas mutações no gene MMP-20 foram identificadas e associadas ao fenótipo de amelogênese imperfeita, causada por uma hipomaturação pigmentada de herança autossômica recessiva, quadro esse que é caracterizado por um esmalte que possui uma espessura normal, entretanto com um conteúdo mineral menor e um esmalte poroso e macio contendo proteínas residuais (KIM et al., 2005; MORGADO & AZUL, 2009). A perda funcional do gene MMP-20 traz resultados desastrosos para a formação e maturação do esmalte dentário (SMITH et al., 2011), assim havendo ausência da atividade deste gene, a inaptidão da digestão da matriz orgânica impossibilita o espessamento da secreção dos cristais de fase mais profunda do esmalte (LU et al., 2008).

    As MMP são mediadores-chave da remodelação normal da matriz extracelular que ocorre na morfogênese e na reparação dos tecidos durante o desenvolvimento. É possível que a atividade da MMP-20 também seja alterada por mudanças no ambiente da matriz extracelular. Estas mudanças podem incluir as alterações de pH na maturação do esmalte, por exemplo. Estudos in vitro mostram que concentrações micromolares de fluoreto podem alterar a atividade de metaloproteinases, especialmente quando o pH é alterado para 6.0 (DENBESTEN et al., 2002). Uma possível explicação para a redução da atividade da MMP-20 na presença de flúor em pH reduzido é a possível ligação dos íons flúor nos três resíduos de histidina localizado no sítio altamente conservado de ligação com zinco nas metaloproteinases de matriz, incluindo a MMP-20 (LU et al., 2008).

    A MMP-20 é a principal proteinase responsável pela hidrólise inicial da amelogenina durante a fase secretora da formação do esmalte dentário (RIKSEN et al., 2011). Estudos mostram que a presença de flúor pode inibir a hidrólise da amelogenina pela MMP-20 (DENBESTEN et al., 2002). Os mecanismos pelos quais fluoreto altera o esmalte, resultando em fluorose, ainda não estão totalmente esclarecidos, mas é possível que o flúor possa afetar diretamente a função biológica dos ameloblastos e assim alterar a formação do esmalte. Resultados in vitro sugerem que o flúor pode alterar a expressão de MMP-20 por ameloblastos, resultando em uma perturbação do equilíbrio entre MMP-20 e seu substrato, que pode contribuir para a retenção de amelogeninas na formação do esmalte com fluorose (RIKSEN et al., 2011).

    Diversos outros genes expressam proteínas específicas com importantes papéis na produção dos cristais do esmalte, na mineralização e na maturação dos dentes. Entre eles podem ser destacados o Tuftelina 1 e Calicreína 4, osteocalcina, osteonectina e osteopontina. A osteocalcina, a osteonectina e a osteopontina são proteínas encontradas na matriz óssea e no tecido dentário e estão diretamente ligadas à formação óssea. Outro gene de destaque é o responsável pela expressão da Aquaporina 5 que é uma proteína-canal e apresenta importante papel na geração de saliva, lágrimas e secreções pulmonares, além de também estar relacionada ao germe da lâmina dentária, epitélio interno e externo do esmalte e ao estrato intermediário (NAGA & PRADEEP, 2009). O estudo desses genes, portanto, ganha destaque, pois alterações em suas atividades, ocasionadas por ações ambientais, mecanismos genéticos e epigenéticos podem representar predisposição para desenvolvimento de fluorose dentária, permitindo, dessa forma, o desenvolvimento de marcadores moleculares para este grupo de risco.

Considerações finais

    O flúor é o mais importante agente de prevenção de cárie descrito na odontologia. Nas duas últimas décadas, o aumento da exposição ao flúor em várias formas e veículos é a mais provável explicação para o crescimento da prevalência de formas leve a moderada de fluorose dentária em muitas comunidades. Os efeitos do flúor na formação do esmalte causando fluorose dentária no homem são cumulativos, não necessitam de uma dose limite específica e dependem da ingestão total de flúor considerando todas as fontes e o tempo de exposição. A mineralização do esmalte é altamente sensível aos íons flúor livres, que excepcionalmente promovem a hidrólise de precursores ácidos como o fosfato octacálcico e precipitação de cristais de fluorapatita.

    Uma vez que incorporado aos cristais de esmalte, o flúor provavelmente afeta o processo de mineralização reduzindo a solubilidade do mineral e, assim, modulando a composição iônica do fluido que o envolve. É possível que a hipomineralização do esmalte nos dentes fluoróticos ocorra devido principalmente aos efeitos aberrantes de flúor em excesso sobre as taxas nas quais as proteínas da matriz são degradadas e/ou as taxas nas quais os derivados desta degradação são removidos do esmalte em maturação. Qualquer interferência no processo de remoção da matriz do esmalte pode retardar o crescimento de cristais nos períodos de maturação, resultando em diferentes magnitudes de porosidade do esmalte momento da erupção dentária.

    A adequada formação do esmalte requer, portanto, a expressão de vários genes necessários para controlar o complexo processo de crescimento de cristais e mineralização. Estudos recentes têm relatado novas proteínas relacionadas ao processo de desenvolvimento do esmalte dentário objetivando um melhor entendimento acerca dos mecanismos de ação desses mediadores. Dessa forma, o estudo de genes relacionados à formação do esmalte dentário juntamente com o entendimento da atividade celular, em nível bioquímico, podem contribuir para a identificação de fatores de risco genéticos associados à doença e ao desenvolvimento de marcadores biológicos capazes de auxiliar na detecção de grupos de risco com predisposição a ocorrência de fluorose dentária.

Referências

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