Contracepção hormonal injetável Contraconcepción hormonal inyectable Injectable hormonal contraception
	*Farmacêutico, Doutorando em Ciências da Saúde na Universidade Federal de Goiás (UFG) Mestre em Ciências Farmacêuticas (UFG); Especialista em Tecnologia Industrial Farmacêutica (UFRJ); Mestre em Ciências Farmacêuticas (UFG). Goiânia, GO **Médico Ginecologista e Obstetra, Mestre em Ciências da saúde (UFG) Professor de Ginecologia e Obstetrícia do Curso de Medicina da Pontifícia Universidade Católica de Goiás (PUC-GO). Professor do Curso de Pós Graduação em Reprodução Humana da PUC-GO. Goiânia, GO ***Fisioterapeuta, Doutoranda em Ciências da Saúde na Universidade Federal de Goiás (UFG); Mestre em Ciências da Saúde (UFG); Especialista em Fisioterapia Cardiovascular e respiratória na Universidade Estadual de Goiás (UEG), Goiânia, GO ****Médico, Professor e Doutor em Ginecologia e Obstetrícia pela FEBRASGO Professor adjunto da Faculdade de Medicina da UFG, Mestrado e Doutorado em Doenças Infecciosas pelo (IPTSP - UFG), Ex – presidente nacional da Sociedade Brasileira de Ultrassonografia, Presidente da Sociedade Brasileira de Reprodução Humana, Diretor técnico da Clínica Fértile Diagnósticos	Hugo Campos Oliveira Santos* Eduardo Camelo Castro** Kelly Cristina Borges Tacon*** Waldemar Naves do Amaral**** kellytaconn@gmail.com (Brasil)
	Resumo           Atualmente os contraceptivos injetáveis à base de estrógenos e progestágenos aplicados por via intra-muscular estão largamente usados por mulheres em todo o mundo. Diferentemente das pílulas por via oral que usam estrógenos sintéticos, os estrógenos utilizados nos contraceptivos injetáveis são naturais e acarretam menos efeitos colaterais. Os estrógenos mais utilizados nos contraceptivos injetáveis são o cipionato de estradiol, enantato de estradiol ou valerato de estradiol. Os progestágenos mais utilizados são o acetato de medroxiprogesterona, enantato de noretindrona e o aetofenido diidroprogesterona. A principal vantagem dos anticoncepcionais injetáveis em relação às pílulas e o risco de falha ser menor visto que não precisam ser lembrados diariamente. O mecanismo de ação é o mesmo dos contraceptivos hormonais orais onde se tem o bloqueio da ovulação e alteração da composição do muco cervical. Porem, apesar dos benefícios dos injetáveis ainda prevalece à utilização das pílulas devido a ao custo.           Unitermos: Contraceptivo oral. Injetáveis. Ginecologia.   Abstract           Currently, injectable contraceptives based on estrogen and progestogen administered by intra-muscular are widely used by women around the world. Unlike pills that use oral estrogens, synthetic estrogens used in contraceptive injections are natural and cause fewer side effects. Estrogens commonly used in injectable contraceptives are estradiol cypionate, estradiol enanthate or estradiol valerate. The most commonly used progestins are medroxyprogesterone acetate, norethindrone enanthate and aetofenido diidroprogesterona. The main advantage of injectable contraceptives in relation to the pills and the risk of failure is lower because it does not need to be reminded daily. The mechanism of action is the same as oral contraceptives which has been blocking ovulation and change the composition of cervical mucus. However, despite the benefits of injectables is still prevalent use of the pills because of the cost.           Keywords: Oral Contraceptive. Injectables. Ginecology.
	EFDeportes.com, Revista Digital. Buenos Aires - Año 17 - Nº 169 - Junio de 2012. http://www.efdeportes.com/

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1.     Injetáveis. Um breve histórico

    Os primeiros contraceptivos de uso oral foram desenvolvidos em 1950 utilizando progestógenos de ação rápida. Em 1953 K. Junkman obteve um contraceptivo injetável combinando um progestógeno a um álcool com efeito duradouro assim como outros contraceptivos ^1,2

    Estudo introdutório de Cyclofem ®, anticoncepcional injetável em um total de 20.316 mulheres realizado em três províncias do México durante um ano, o Cyclofem provou eficácia em sua utilização onde a taxa de gravidez foi de 0,03% e Além disso, o estudo forneceu elementos para a sua aprovação pelas autoridades de saúde locais e a sua inclusão no Ministério da Saúde, Programa de Planejamento Familiar³

    O acetado de medroxiprogesterona de depósito (AMPD) foi desenvolvido em 1954, pela Upjohn Company para o tratamento de endometriose ou ameaça de aborto, e tem sido utilizado por milhões de mulheres⁴. O AMPD é composto de 17-hidroxi-6-alfa-metilprogesterona, progestógeno sintético de nome comercial Depo-Provera®, é metabolizado no fígado, e a dose de 150 mg utilizada a cada três meses por via intramuscular apresenta taxa de 0,3% de falha no primeiro ano de uso ⁵

    As primeiras publicações observaram que mulheres que receberam o AMPD nos casos de trabalho de parto prematuro apresentavam uma demora considerável no retorno à fertilidade após o parto, o que culminou no desenvolvimento do AMPD como um agente regulador de fertilidade ⁵.

    O enantato de noretisterona (NET-EN), administrado na forma de uma preparação oleosa intramuscular na dose de 200 mg a cada 60 dias. Quase 1 milhão de mulheres são usuárias de NET-EN.

    As principais diferenças entre o AMP-D e o NET-EM são a duração da eficácia, e a incidência de amenorréia. A maioria dos dados comparativos a respeito de outras diferenças clínicas, como ganho de peso e hirsutismo, mostram poucas diferenças ⁶.

    Evidências de vários estudos epidemiológicos sugerem que a obesidade pode aumentar o fracasso de alguns contraceptivos hormonais, resultando em gravidez não planejada. Os contraceptivos hormonais, em geral, não aparentam afetar negativamente o peso do corpo e fornecem importantes benefícios não-contraceptivos (isto é, proteção contra o câncer). Segundo autor futuros estudos de eficácia contraceptiva necessidade de incluir as mulheres de diferentes IMC para refletir melhor a população de mulheres que usam esses métodos ⁷.

    Os contraceptivo injetável tem muitas vantagens e é um método popular de controle de natalidade em todo o mundo. Sua eficácia independe de uma ação diária ou de uma intervenção no momento do coito, alem de ser um contraceptivo bem tolerado em geral ⁸.

2.     Um novo paradigma

    O acetato de medroxiprogesterona subcutâneo (AMP-SC)- recebeu aprovação do FDA nos Estados Unidos em dezembro de 2004 sob o nome de Depo-subQ provera 104TM. O AMP-SC é injetado nos tecido subcutâneo com uma agulha pequena e mais fina que àquela utilizada para o AMP-D convencional, que é injetado profundamente no músculo.

    Esta nova formulação apresenta uma absorção mais lenta e mais sustentada da progestogênio que o AMP-D convencional, e ocasiona um bloqueio da ovulação eficaz.

    Ela permite que uma dose 30% menor do progestogênio seja utilizada (104 mg ao invés de 150 mg), mas com a mesma duração de efeito do AMP-D convencional. As usuárias de AMP-SC devem realizar as aplicações a cada 3 meses ^9,10,11.

    Os contraceptivos injetáveis são usados por motivos diversos, como maior comodidade, praticidade e menor risco de esquecimento quando comparado aos contraceptivos orais, que são de uso diário. Porém, muitas mulheres têm duvidas e até receio quanto à utilização desse tipo de medicamento, prejudicando sua escolha.

    Por ser um medicamento de alta viscosidade, há probabilidade de retorno do contraceptivo durante a aplicação, que pode ser evitado utilizando a técnica em “Z” de aplicação a qual indica que a pele deve ser esticada para deslocar a derme e o tecido subcutâneo, injetar lentamente o medicamento aguardando (5 segundos) e retirar a agulha para que o medicamento se acomode no tecido muscular.

3.     Mecanismos de ação e informações de uso dos contraceptivos injetáveis

Princípio Ativo	Nome Comercial	Vantagens e Desvantagens	Mecanismo de Ação
Acetato de Medroxiprogesterona 50/150mg	Depo – Provera® Contracep®	A grande vantagem é que pode ser usado em mulheres de qualquer idade e durante a amamentação. Outras vantagens seriam a diminuição da freqüência e intensidade das cólicas menstruais, prevenir a anemia ferropriva, gravidez ectópica, câncer de endométrio, câncer de ovário, cistos de ovário, doença inflamatória pélvica, doenças mamarias benignas e miomas uterinos. A grande desvantagem é que, após a interrupção, a mulher só voltará a ser fértil a partir de mais de seis meses podendo chegar a um ano por isso é contra indicado em pacientes que querem engravidar em curto prazo. Os efeitos colaterais mais comuns são irregularidades menstruais ou amenorréia e ganho de peso além de enxaqueca, dor nas mamas e redução da libido.	Inibe a ovulação por supressão das gonadotrofinas, alteração do muco cervical e do endométrio. O Índice de Pearl é de 0,3 gestações a cada 100 mulheres por ano. A primeira injeção deve ser aplicada até o 5° dia do ciclo menstrual ou 7° dia após o parto. A injeção deve ser aplicada por via intramuscular profunda, nas nádegas. Uma nova dose deve ser aplicada a cada 90 dias (trimestral).
Acetato de Medroxiprogesterona (25mg)   Cipionato de estradiol (5mg)	Cyclofemina®	As vantagens é que ocorre diminuição do risco de câncer endometrial, anemia ferropriva, doença inflamatória pélvica e Leiomiomas uterinos, melhora da menorragia e dismenorréia, sintomas de síndrome pré-menstrual, dor em mulheres com endometriose, dor pélvica e enxaquecas pré – menstruais. Porém as desvantagens seriam reações indesejáveis como sangramento menstrual irregular, sensibilidade mamária, ganho de peso, depressão, acne, cefaléia e diminuição da massa óssea.	Bloqueia o pico do hormônio luteinizante (LH) evitando a ovulação. Sua ação ocorre dentro de 24 horas após a injeção, e é mantida por até 14 semanas (trimestral). Decorridos 6 meses após a última injeção, recupera-se a capacidade de concepção. Método de uso não diário, taxa de falha 3%;
Enantato Norestisterona (50mg)   Valerato de Estradiol (5mg)	Mesigyna® Noregyna®	Os injetáveis mensais possuem formulação semelhante à encontrada na pílula anticoncepcional oral combinada, contendo estrogênio associado ao progestagênio. O estrogênio usado não é o estrogênio sintético etinilestradiol, é um estrogênio natural. As vantagens seriam o menor efeito sobre a pressão arterial, hemostasia e coagulação, metabolismo lipídico e função hepática em comparação com a contracepção oral combinada. Além disso, a administração por ser parenteral, elimina o efeito da primeira passagem dos hormônios sobre o fígado. Outra vantagem é que diminuem a freqüência e intensidade das cólicas menstruais. Sua principal desvantagem assim como os demais contraceptivos hormonais o Injetável Mensal não protege contra Doenças Sexualmente Transmissíveis / HIV. Efeitos indesejáveis como ganhos de peso, cefaléia e sensibilidade mamária, também podem ser encontrados.	O efeito contraceptivo ocorre da interação de mecanismos centrais e periféricos, primariamente em inibição da ovulação e modificação do muco cervical. Alterações morfológicas e enzimáticas no endométrio dificultam a nidação, este efeito é similar ao observado com o uso de contraceptivos orais combinados. A injeção deve ser aplicada IM (profunda) no primeiro dia da menstruação, repetir a injeção mensal dentro do intervalo livre de sangramento (em intervalos de 30 ± 3 dias). Se os sangramentos irregulares persistirem ou ocorrerem após ciclos anteriormente regulares, devem ser consideradas causas não-hormonais através de diagnósticos apropriados para exclusão de neoplasia ou gestação. Em geral, decorridos 60 dias após a última injeção, recupera-se a capacidade de concepção.
Dihidroxiprogesterona (150mg)   Enantato de Estradiol (10mg)	Perlutan® Ciclovular® Uno-Ciclo®	Os injetáveis mensais possuem formulação semelhante à encontrada na pílula anticoncepcional oral combinada, contendo estrogênio associado ao progestagênio. O estrogênio usado não é o estrogênio sintético etinilestradiol, é um estrogênio natural. As vantagens seriam o menor efeito sobre a pressão arterial, hemostasia e coagulação, metabolismo lipídico e função hepática em comparação com a contracepção oral combinada. Além disso, a administração por ser parenteral, elimina o efeito da primeira passagem dos hormônios sobre o fígado. Outra vantagem é que diminuem a freqüência e intensidade das cólicas menstruais. Sua principal desvantagem assim como os demais contraceptivos hormonais o Injetável Mensal não protege contra Doenças Sexualmente Transmissíveis / HIV. Efeitos indesejáveis como ganhos de peso, cefaléia e sensibilidade mamária também podem ser encontrados.	O mecanismo de ação anticoncepcional ocorre através do efeito anovulatório por supressão da secreção de gonadotrofinas hipofisárias. Os efeitos gestágenos acessórios (modificação do muco cervical, alterações endometriais e da motilidade tubária desfavoráveis à passagem e à capacidade do espermatozóide em promover a fecundação e a nidação) reasseguram a sua eficácia anticoncepcional. A administração parenteral elimina o efeito da primeira passagem dos hormônios pelo fígado.

Fonte: Manual de Orientação de Anticoncepção -FEBRASGO^{12, 13, 14, 15, 16,17}

4.     Uso na prática médica dos contraceptivos injetáveis

4.1.     Contraceptivos injetáveis mensais

    Os contraceptivos injetáveis mensais são colocados numa categoria intermediária entre os contraceptivos orais combinados e os contraceptivos somente com progestagênios. Do mesmo modo que os demais contraceptivos hormonais, o injetável mensal não protege contra Doenças Sexualmente Transmissíveis (DST) e vírus HIV (AIDS).

    As vantagens desse método é que não exige ação diária, pode ser interrompido a qualquer momento e a fertilidade retorna em um curto período. Por outro lado podem surgir efeitos indesejáveis como menstruação irregular, ausência ou prolongada; ganho de peso. Como outros efeitos colaterais destacam-se a cefaléia, vertigem e sensibilidade mamária, porém são considerados raros.

    Alguns benefícios como diminuição da frequência e intensidade das cólicas menstruais, auxiliam na prevenção de gravidez ectópica, câncer de endométrio, câncer de ovário, cistos de ovário, doença inflamatória pélvica, doenças mamarias benignas e miomas uterinos.

    Segundo OMS (2009), os injetáveis mensais estão incluídos como Categoria 3 (método não deve ser usado devido ao risco superar o beneficio) ou Categoria 4 (método possui risco inaceitável) nos seguintes casos ¹⁸:

4.2.     Cuidados especiais para contraceptivos injetáveis mensais

Iniciando ou mudando de método não hormonal

• Inicio: imediato caso esteja começando até 7 dias após o início da menstruação – não há necessidade de método de apoio (preservativo).

• Inicio: imediato se estiver usando DIU.

Mudando a partir de um método hormonal

• Inicio: imediato. Não há necessidade de aguardar a próxima menstruação.

Após tomar pílula de emergência

• Inicio: no mesmo dia em que tomar as pílulas anticoncepcionais de emergência.

Ausência de menstruação não relacionada ao parto ou amamentação

• Inicio: a qualquer momento se houver certeza razoável de que não está grávida.

Pós – parto não amamentando

• Menos de um mês: Inicio entre o 21º e o 28º dia após o parto. Não há necessidade de método de apoio.

• Mais de um mês: Inicio um mês após o parto, se não tiver retornado a menstruação pode iniciar a qualquer momento se tiver certeza de não estar grávida. Usar um método de apoio nos primeiros 7 dias após a injeção.

Aborto

• Imediatamente, se estiver começando até 7 dias depois de um abortamento. Não há necessidade de método de apoio.

Amamentando

• Menos de seis meses:

  • Adiar a primeira injeção até completar 6 meses após o parto ou quando o leite não for mais o alimento principal, o que acontecer primeiro.

• Mais de seis meses

  • Se não tiver retornado a menstruação pode iniciar a qualquer momento se tiver certeza de não estar grávida. Usar um método de apoio nos primeiros 7 dias após a injeção ^12,18.

4.3.     Contraceptivos injetáveis trimestrais

    Contraceptivos injetáveis trimestrais contêm apenas progestagênios que são preparações de liberação lenta com duração de 2 a 3 meses que independe da participação da usuária, e sua taxa de falha no primeiro ano representa valores inferiores a 3,0 % ¹⁹.

    As maiores vantagens desse método seriam a redução da necessidade de histerectomia em mulheres com miomas, benefícios nos transtornos relacionados ao ciclo menstrual como síndrome pré-menstrual e enxaquecas pré-menstruais, a amenorréia também é uma vantagem em pacientes com deficiência mental, que podem ter dificuldades na higiene e por ultimo sua eficácia no alívio da dor associada à endometriose assim como na dor pélvica e dispareunia de origem ovariana que pode ocorrer após uma histerectomia. O método apresenta também as mesmas vantagens citadas nos injetavéis mensais ^20,21.

    As desvantagens desse método são os possíveis efeitos colaterais observados que incluem sangramento menstrual irregular, sensibilidade mamária, ganho de peso, depressão, acne, e cefaléia, talvez se relacionam com a maior causa de abandono desse método nos 3 primeiros meses de uso.

4.3.1.     Cuidados especiais para contraceptivos injetáveis trimestrais

Lactação

    Estudos demonstraram que se a progesterona for introduzida logo após o parto, impedindo a queda fisiológica deste hormônio, importante para que ocorra o início na produção de leite. Outros estudos não observaram efeitos adversos na amamentação no seguimento pós - parto de mulheres que estavam em uso de AMP-D, particularmente na qualidade e quantidade de leite. Portanto o AMP-D pode ser administrado com segurança na segunda ou sexta semana pós-parto ²².

Mudanças no padrão de sangramento menstrual

    A maioria das mulheres em uso de AMP-D desenvolve amenorréia conforme aumenta o tempo de uso, porém um quarto das mulheres que iniciam o uso do método o descontinua devido a sangramentos irregulares que ocorrem principalmente no primeiro ano.

    O sangramento irregular que se inicia após alguns meses do início do método por uma decidualização do endométrio. Pode ser tratado com estrogênio exógeno, como o estrogênio conjugado 1,25 mg, ou 2 mg de estradiol, via oral por 7 a 14 dias ou por administração de Antiinflamatórios não hormonais por uma semana ²³.

Ganho de peso

    Pode ser um resultado de mudanças dietéticas e idade, e não ser hormonalmente induzido. As respostas podem ser individuais, e, enquanto o ganho de peso é observado em uma parte das usuárias, outra parte mantém ou apresenta redução do peso. Alguns fatores relacionados ao ganho de peso incluem características demográficas da população estudada, índice de massa corpórea basal, diferenças metabólicas entre as pacientes, e ganho de peso normal associado à idade ²⁴.

Densidade Mineral Óssea (DMO)

    Estudos transversais mostraram DMO menor, em usuárias de longo prazo de AMP-D, na coluna e quadril, comparado com não usuárias. Quando o uso do AMP-D é descontinuado, a DMO aumenta novamente, independente da idade, exceto para aquelas que atingiram a menopausa.

    A Organização Mundial de saúde recomenda em relação ao metabolismo ósseo e o uso do AMP-D que não deve haver restrição ao uso incluindo a duração do uso, entre mulheres com idade entre os 18-45 anos que são elegíveis ao uso do método; entre adolescentes (menarca até os 18 anos), e mulheres acima dos 45 anos, as vantagens superam as preocupações teóricas em relação ao risco de fratura, sendo que essas mesmas recomendações devem ser consideradas para o uso do NET-EM ^25,26.

Risco de Câncer de Mama

    A Organização Mundial de Saúde sugeriu que o risco estaria aumentado em usuárias recentes do método, e, que este risco diminuía com o tempo de uso, e no total, não ocorria aumento no risco.

    Estudos concluem que até o momento, os dados existentes não sugerem associação, e que, o que pode ocorrer é que o uso do AMP-D pode acelerar o crescimento de um câncer pré-existente, e não causar uma nova doença ²⁷.

Efeitos Metabólicos

    Acredita-se que não haveria impacto nas lipoproteínas, pois pelo método não utilizar a via oral, não ocorre à primeira passagem hepática e seus efeitos. Porém há um risco de aumento do colesterol total e LDL- colesterol durante o período inicial após o início do método. Faz se necessário acompanhar o perfil lipídico em pacientes com Hiperlipidemia ou com história familiar.

Doença cardiovascular

    Estudos demonstraram não haver qualquer associação desse método com efeitos desfavoráveis na pressão arterial, aumento de fatores de risco de acidente vascular cerebral (AVC), infarto do miocárdio (IM), ou tromboembolismo venoso (VTE) ²⁸.

Efeitos na fertilidade futura

    O planejamento da gestação deve ser levado em consideração na escolha desse método. Esse método não leva a supressão permanente da função ovariana, e a taxa de gestação após descontinuação é igual ao da população geral. Por volta de 18 meses após a descontinuação do método, 90% das usuárias de AMP-D engravidam com a mesma proporção que usuárias de outros métodos. Porém há uma demora na concepção de aproximadamente 9 meses após a descontinuação do método ²⁹.

4.3.2.     Contra indicações dos contraceptivos injetáveis trimestrais

Absolutas

• Gravidez ou suspeita de câncer de mama atual.

Relativas

• Múltiplos Fatores De Risco Para Doença Cardiovascular Arterial (tais como idade > 35 anos, tabagismo, diabetes e hipertensão);

• Níveis elevados de pressão arterial (medições feitas corretamente) sistólica > 160 ou diastólica > 100;

• < 6 semanas pós-parto;

• Acidente vascular cerebral (AVC);

• Sangramento Vaginal Inexplicável;

• Câncer de mama no passado ou sem evidência de doença por 5 anos;

• Trombose Venosa Profunda (TVP) / Embolia Pulmonar (EP) TVP/EP atual;

• Cirrose Descompensada;

• Tumores do Fígado, adenoma (benigno) ou Maligno (hepatoma)

• Doença cardíaca Isquêmica Atual Ou Pregressa;

• Diabetes com nefropatia / retinopatia / neuropatia ou com outra doença vascular ou diabetes com duração > 20 anos;

• Hipertensão com doença vascular;

• Hepatite Viral Ativa.

4.4.     Considerações finais

    No Brasil não é incentivado o uso de contraceptivos injetáveis pelas políticas publicas, porém nos artigos encontrados países como México e Estados Unidos o uso de injetáveis é altamente recomendando pela confiabilidade do método 3%. Por outro lado quando injetado não tem como retirar a medicamento se houver reações principalmente nos trimestrais, os contraceptivos injetáveis não previnem DST e os contraceptivos injetáveis trimestrais não são aconselháveis para mulheres que desejam engravidar em curto período de tempo. A grande novidade seria o uso de contraceptivos injetável subcutâneo (AMSC) que basicamente teria as mesmas especificações do injetável intramuscular (AMPD), porém a sua diferença se concentra no ato da aplicação onde estudos relataram diminuição da dor e que é alto aplicável.

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