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1.     Introdução

    A Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) é uma importante causa de morbidade e mortalidade crônicas em todo o mundo. É, atualmente, a quarta causa principal de morte no mundo e, além disso, o aumento da prevalência da doença e o da mortalidade ocasionada por ela é relatado em muitos estudos (1).

    A prevalência, a morbidade e a mortalidade apresentam-se, em cada país, de modo muito variado, porém, em todos aqueles onde os dados estão disponíveis, tem-se verificado que a DPOC é um significativo problema de saúde pública, tanto em homens quanto em mulheres.

    O impacto global da DPOC aumentará em futuro próximo, na medida em que o número de vítimas, nos países em desenvolvimento, tornar-se aparente. Assim, impõem-se esforços unificados para reverter tais tendências, o que implica intensificarmos os conhecimentos sobre esta doença com o objetivo de diminuir a morbidade e a mortalidade. Torna-se, pois, necessária a realização de pesquisas renovadas sobre a doença e suas conseqüências(1).

    Este estudo tem como objetivo o entendimento da ocorrência da reação inflamatória nas vias aéreas dos pacientes com DPOC. Desta forma, será definido o conceito da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica, descrevendo-se a ocorrência da infecção respiratória e, também, a patogenia da doença, demonstrando os processos que atuam na migração dos leucócitos, as diversas moléculas que medeiam a inflamação e as alterações fisiológicas características que acompanham as respostas inflamatórias.

2.     Doença pulmonar obstrutiva crônica

    A DPOC é um estado de doença caracterizado pela limitação do fluxo aéreo que não é totalmente reversível. Essa limitação do fluxo aéreo é, geralmente, progressiva e está associada a uma resposta inflamatória anormal dos pulmões a partículas ou gases nocivos. A origem dessas alterações é a combinação de bronquite crônica e enfisema pulmonar, sendo a definição de predominância de um ou de outro componente extremamente variável e difícil de quantificar in vivo (1,2).

    A bronquite crônica é definida pela obstrução das vias aéreas periféricas resultante de uma resposta inflamatória. Enfisema caracteriza-se pela destruição das paredes dos alvéolos, ocasionando um aumento anormal dos espaços aéreos e perda da elasticidade pulmonar com conseqüente obstrução das vias aéreas periféricas (3).

    O diagnóstico da DPOC, que se baseia em elementos obtidos da história clínica, do exame físico e dos exames complementares, deve sempre ser considerado em pacientes que apresentarem os seguintes sintomas: tosse crônica (intermitente ou diária); qualquer padrão de produção aumentada de escarro; dispnéia (progressiva, persistente, com piora aos esforços e infecções respiratórias) e história de exposição a fatores de risco (tabagismo, agentes químicos, fumaças, gases tóxicos) (4).

    Geralmente, os pacientes são fumantes e apresentam graus variados de bronquite crônica e enfisema. Já está comprovado que em torno de 15% dos fumantes desenvolvem DPOC (5-7).

    Esta doença está associada tanto com enfisema quanto com obstrução de pequenas vias aéreas, embora seja provável que, na maioria dos pacientes, o enfisema seja o mecanismo mais importante de obstrução ao fluxo aéreo com a perda das ligações alvéolo-peribronquiolares(2,3).

2.1.     Infecção respiratória e DPOC

    A literatura atual é unânime em afirmar que o tabagismo constitui o fator etiológico mais importante da bronquite crônica. A infecção bacteriana recorrente representa, por outro lado, a condição desencadeante das exacerbações que lhe conferem parte de sua definição(8).

    As bactérias mais comumente encontradas nas vias aéreas e no escarro de pacientes são o Haemophilus influenzae (hemófilo) e o Streptococcus pneumoniae (pneumococo). Há várias razões para considerar o hemófilo como sendo o agente mais importante nas infecções da bronquite crônica, Esse organismo invade o epitélio respiratório e mantém a cronicidade da infecção por meio de surtos subclínicos. Em contraste com o hemófilo, cultivado numa média de 71% dos casos de bronquite crônica com catarro purulento e somente em 16% dos casos em que o escarro é mucóide, o pneumococo é cultivado numa freqüência igual nas duas circunstâncias. O pneumococo é usualmente associado a surtos agudos e não à infecção crônica(3,8).

    A infecção respiratória é a intercorrência mais freqüente nos pacientes com DPOC, sendo responsável pelos períodos de agravamento sintomático. A intensidade do processo é variável, desde um simples aumento no número de infecções, principalmente no inverno, até um estado em que o escarro se apresenta continuadamente purulento e abundante (infecção permanente das vias aéreas).

2.2.     Exacerbação aguda

    A exacerbação aguda das doenças pulmonares obstrutivas crônicas se expressa, clinicamente, de diferentes formas e em diversos graus de gravidade. O quadro clínico mais comum é o de aumento da dispnéia. A presença de tosse com mudança na quantidade e no aspecto da secreção, que aumenta de quantidade e se torna de aspecto purulento, é, freqüentemente, observada em associação com o aumento da dispnéia(9).

    Nos casos mais graves, podem existir sintomas relacionados ao sistema nervoso central que se manifestam com irritabilidade, tremores finos, confusão mental e sonolência. Os sinais clínicos de dificuldade respiratória ocorrem em grau variável, dependendo da intensidade do quadro e da gravidade da DPOC. Sinais de fadiga muscular, como respiração paradoxal, indicam gravidade extrema. Pode haver surgimento de cianose ou, simplesmente, uma piora do quadro de base. Coma e convulsões podem sobrevir nos casos de hipoxemia grave e narcose.

    A principal característica das infecções agudas, em geral restrita à mucosa brônquica, é uma alteração no aspecto e/ou na quantidade de secreção eliminada, que passa de mucóide para purulenta e tem seu volume aumentado. Um paciente típico de DPOC bem estabelecida apresenta todas ou, pelo menos, algumas das seguintes características: tórax grande em forma de tonel; músculos respiratórios acessórios do pescoço proeminentes; diafragma baixo, achatado, causando retração costal inferior na inspiração; diminuição dos sons pulmonares, abafamento das bulhas cardíacas e fígado palpável, mas não aumentado.

    O paciente de DPOC do tipo bronquítico crônico (blue bloater) pode, também, apresentar edema dos tornozelos, estertores nas bases pulmonares e cianose no repouso ou ao esforço leve. O paciente de DPOC do tipo enfisematoso (pink puffer) pode, ainda, apresentar expiração com lábios semi-cerrados (auto-PEEP), constituição física do tipo magro e tendência a fletir o corpo para frente para auxiliar na respiração(3,9).

2.3.     Patogênese

    A inflamação é uma resposta complexa ao dano local ou trauma e envolve várias células do sistema imune e numerosos mediadores. A montagem e a regulação da resposta inflamatória não se tornam possíveis sem a migração controlada das populações dos leucócitos(10). Nos brônquios, ela constitui o mais importante fator fisiopatogênico da DPOC. É resultante de interações complexas entre células inflamatórias, mediadores e células estruturais das vias aéreas.

    O processo flogístico é definido como uma reação complexa do sistema imune inato nos tecidos vascularizados, envolvendo o acúmulo e a ativação dos leucócitos e de proteínas plasmáticas nos sítios da infecção, da exposição a toxinas ou de lesão celular, e é iniciado por alterações dos vasos sangüíneos que promovem o recrutamento dos leucócitos(11,12).

    Quando ocorre uma resposta inflamatória, uma variedade de mediadores é liberada pelas células do sistema imune inato e adquirido. Esses mediadores servem para deflagrar ou para aumentar as características específicas da resposta inflamatória. Eles são liberados pelos mastócitos tissulares, plaquetas sangüíneas e uma variedade de leucócitos, incluindo os neutrófilos, monócitos/macrófagos, eosinófilos, basófilos e linfócitos(10).

    As respostas imunes locais adquiridas podem promover inflamação e, embora a inflamação tenha função protetora no controle das infecções e na promoção do reparo tecidual, poderá também causar dano e doença naquele tecido. A inflamação possui três componentes importantes:

1. aumento do suprimento sangüíneo, carregando leucócitos e moléculas séricas para as áreas afetadas;

2. aumento da permeabilidade capilar, permitindo a exsudação das proteínas séricas (anticorpos, complemento, cininogênios, etc.) necessárias para o controle da infecção;

3. aumento da migração dos leucócitos para o tecido(13).

    Durante uma resposta inflamatória, as citocinas e os outros mediadores agem no endotélio local, induzindo a expressão das moléculas de adesão da família das selectinas. As selectinas são as glicoproteínas das membranas e se tornam responsáveis pela aderência inicial dos leucócitos ao endotélio vascular. Uma outra molécula semelhante às mucinas (PSGL1) encontradas nos neutrófilos interage com as selectinas (E e P) expressas no endotélio inflamado(10).

    Com o desenvolvimento da resposta inflamatória, diversas citocinas e outros mediadores atuam nos vasos sangüíneos locais, induzindo o aumento da expressão das moléculas de adesão celular (CAMs) endoteliais. O endotélio vascular é, então, considerado ativado ou inflamado(7,10).

    Em geral, os neutrófilos são as primeiras células a chegar aos locais de inflamação aguda causada por uma infecção. Essas células representam o principal tipo celular por vários dias. Do primeiro dia em diante, começam a chegar os fagócitos mononucleares e os linfócitos. As células T CD8 e pequeno número de linfócitos B, geralmente, chegam mais tarde. O resultado de uma reação aguda depende da eliminação do antígeno ou agente infeccioso; se o agente não é eliminado, desenvolve-se uma reação inflamatória crônica. Nesse caso, são poucos os neutrófilos encontrados, superados por grande número de linfócitos T CD4 e fagócitos mononucleares(13).

    A resposta inflamatória tem características especiais que incluem infiltração eosinofílica, degranulação de mastócitos, lesão intersticial das paredes das vias aéreas e ativação de linfócitos Th2 que produzem citocinas, como as interleucinas IL-4, IL-5, IL-13, entre outras, responsáveis pelo início e manutenção do processo inflamatório (14,15). A IL-4 tem papel importante tanto no aumento da produção de IgE específica como no da expressão de receptores de alta e de baixa afinidade à IgE por muitas células inflamatórias(15).

    Vários mediadores inflamatórios são liberados pelos mastócitos brônquicos (histamina, leucotrienos, triptase e prostaglandinas), pelos macrófagos (fator de necrose tumoral - TNFa, IL-6, óxido nítrico), pelos linfócitos T (IL-2, IL-3, IL-4, IL-5), fator alfa de crescimento de colônia de granulócitos (GM-CSF), pelos eosinófilos (MBP, ECP, EPO, mediadores lipídicos e citocinas), pelos neutrófilos (elastase) e pelas células epiteliais (endotelina-1, mediadores lipídicos, óxido nítrico).

    Por meio de seus mediadores, as células causam lesões e alterações na integridade epitelial, anormalidades no controle neural autonômico (substância P, neurocinina A) e no tônus da via aérea, alterações na permeabilidade vascular, hipersecreção de muco, mudanças na função mucociliar e aumento da reatividade do músculo liso da via aérea(10,15). Ainda podem atingir o epitélio ciliado, causando-lhe dano e ruptura. Como conseqüência, células epiteliais e miofibroblastos, presentes abaixo do epitélio, proliferam e iniciam o depósito intersticial de colágeno na lâmina reticular da membrana basal, o que explica o aparente espessamento da membrana basal e as lesões irreversíveis que podem aparecer em alguns pacientes.

    Outras alterações — incluindo hipertrofia e hiperplasia do músculo liso, elevação do número de células caliciformes, aumento das glândulas submucosas e alteração no depósito/degradação dos componentes da matriz extracelular — são constituintes do remodelamento que interfere na arquitetura da via aérea, ocasionando a irreversibilidade de obstrução que se observa em alguns pacientes. No caso da DPOC, existe uma inflamação crônica ao longo das vias aéreas, parênquima e vasculatura pulmonar (2). Macrófagos, linfócitos T (predominantemente CD8) e neutrófilos estão aumentados em várias partes do pulmão. As células inflamatórias ativadas liberam uma variedade de mediadores — incluindo leucotrieno B4 (LTB4), interleucina 8 (IL-8), fator de necrose tumoral (TNF-a) e outros capazes de lesarem as estruturas pulmonares e/ou sustentarem uma inflamação neutrofílica(13,15-17).

    Além da inflamação, outros dois processos que parecem ser importantes na patogênese da DPOC são um desequilíbrio de proteinases e antiproteinases no pulmão e estresse oxidativo. Isso é causado pela exposição a partículas e gases nocivos inalados(17).

    Quanto ao mecanismo de desenvolvimento da DPOC, o tabagismo é o maior causador das alterações obstrutivas encontradas nas vias aéreas(8). Por outro lado, em relação ao mecanismo enzimático, não há dúvidas de que o cigarro é o mais importante e o mais freqüente causador exógeno do desequilíbrio enzimático do pulmão através dos seguintes processos:

• aumento do número de macrófagos alveolares e sua ativação, produzindo o fator quimiotáxico que atrai os polimorfonucleares neutrófilos;

• aumento da produção de elastase pelos neutrófilos e de proteases pelos macrófagos;

• oxidação e inativação das antiproteases que, assim, não podem neutralizar a ação das enzimas;

• aumento da ação da elastase e demais proteases que, pela proteólise, destroem a elastina e a histo-arquitetura do pulmão;

• oxidação da lisiloxídase, bloqueando a ressíntese da elastina(7,8,16) .

3.     Conclusão

    A Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica — DPOC — é um significativo problema de saúde pública, visto que é uma importante causa de morbidade e mortalidade em todo o mundo. Nesta revisão bibliográfica, observou-se que ela é uma doença de relevante impacto global, pois modifica o estilo de vida do doente, prejudicando sua qualidade de vida.

    Trata-se de uma doença caracterizada por inflamação crônica ao longo das vias aéreas, parênquima e vasculatura pulmonar, que é causada, principalmente, pela exposição a partículas e gases nocivos inalados, sendo o tabagismo o maior responsável pelas alterações obstrutivas encontradas nessas vias. Nesse caso, a inflamação é uma reação complexa do sistema imune inato nos tecidos vascularizados, envolvendo o acúmulo e a ativação dos leucócitos e de proteínas plasmáticas nos sítios de infecção, de exposição a toxinas ou de lesão celular, e é iniciada por alterações dos vasos sangüíneos que promovem o recrutamento dos leucócitos. Neutrófilos, eosinófilos, macrófagos e linfócitos participam desse processo inflamatório.

    Assim, é de suma importância a compreensão da patogenia que explica todo o desenvolvimento da resposta inflamatória, as células e os mediadores envolvidos na doença.

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