Impacto do exercício na contagem de  linfócitos T-CD4+ de HIV-soropositivos El impacto del ejercicio sobre el recuento de linfocitos T-CD4+ de HIV-seropositivos
	Especialista em Cinesiologia. Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS) Aluno do programa de pós-graduação (Mestrado) em Bioquímica da Fundação Universidade Federal do Pampa (UNIPAMPA)	Leandro Cattelan Souza leandrocattelan@hotmail.com (Brasil)
	Resumo           O vírus da imunodeficiência humana age depletando, preponderantemente, os linfócitos T-CD4+, células de importante incumbência imunofisiológica, pois regulam tanto a imunidade celular quanto humoral. Evidências apontam uma linfocitopenia transitória tanto em soropositivos quanto em soronegativos após uma carga aguda de exercício, refletindo uma influência hormonal, volume e intensidade dependentes.           Devido ao papel coadjuvante do exercício na busca por uma melhor qualidade de vida da população soropositiva, questiona-se o potencial do exercício como importante medida não-farmacológica capaz de aumentar a contagem de células T-CD4+ sem causar efeitos indesejáveis sobre o sistema imune e replicação viral. O objetivo deste estudo é discutir as respostas imunológicas do exercício físico e o efeito deste sobre a contagem de linfócitos T-CD4+ de HIV-1 soropositivos.           Unitermos: Exercício. HIV/AIDS. Imunologia.
	EFDeportes.com, Revista Digital. Buenos Aires, Año 16, Nº 163, Diciembre de 2011. http://www.efdeportes.com/

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Introdução

    Fisiopatologicamente, o vírus da imunodeficiência Humana (VIH) acomete por preferência os linfócitos T-H (helpers – auxiliares) em razão de sua afinidade pelos receptores de superfície CD4 (T-CD4 lymphocytes)(6,7,8,30).

    Este subtipo de linfócito é uma célula primordial para a fisiologia imunitária, em vista de seu papel ativador e up-regulator da imunidade tanto inata quanto adquirida(8).

    Numa concepção imunopatogênica, a SIDA (síndrome da imunodeficiência adquirida) é diagnosticada pela contagem de células T-CD4+ com valoração inferior a 200 células/mm³, vulnerabilizando o soropositivo a doenças oportunistas(4,6,8).

    O advento da terapia anti-retroviral (TARV) trouxe alterações importantes no quadro evolutivo da doença, reduzindo sobremaneira a morbi-mortalidade e melhorando a qualidade de vida (QV) da população soropositiva(1,12).

    Em complementaridade à TARV, o exercício físico vem sendo evidenciado como um subsídio eficiente na melhora da QV de HIV-infectados(1,12,20), galgando-se de significativos benefícios de ordens funcional, fisiológica e psicológica(1,2,12, 14,17,18,20, ).

    Nesse sentido, tanto o treinamento aeróbio como o treinamento de força, isolados ou concorrentemente, têm demonstrado melhoras na capacidade aeróbia (aumento do VO2max e limiar de lactato)(30) e de força muscular(36), bem como melhoras na composição corporal (36), mitigando os efeitos adversos da TARV, como a hipertrigliceridemia, lipohipertrofia central e resistência insulínica(36,37,40).

    Do ponto de vista imunológico, o exercício induz um recrutamento de subpopulações linfocitárias para o interior vascular, tais como células TCD4+, TCD8+ (linfócitos citotóxicos), BCD19+ (plasmócitos) e NK CD16+56+ (células exterminadoras naturais), com estes leucócitos permanecendo ligeiramente elevados após o exercício5,13,31,32,33.

    No entanto, é apontada uma linfocitopenia transitória no período agudo tardio do exercício, ocorrendo presumivelmente às expensas do hormônio cortisol (possível efeito apoptótico)(5,13).

    A despeito das evidências do papel coadjuvante do exercício na melhora da qualidade de vida de soropositivos, principalmente no que se refere à melhora de parâmetros psicofuncionais, metabólicos e antropométricos, o impacto do exercício no perfil imune crônico ainda não é consensual.

    Em comparação a indivíduos soronegativos, HIV-infectados parecem ter uma capacidade prejudicada de mobilizar neutrófilos, células NK e células LAK para a circulação durante uma carga aguda de aerobiose(21). Pedersen e Hoffman-Goetz(13) hipotetizam que esse achado seja decorrente de uma menor resposta catecolaminérgica e de hormônio do crescimento humano, baixa expressão de receptores hormonais nos leucócitos e/ou reserva celular depletada para recrutamento.

    O impacto do exercício sobre a contagem de células T-CD4+ em indivíduos HIV-1 positivos é conflitante, e ainda não encerra discussão.

    Portanto, questiona-se a capacidade do exercício físico praticado periodicamente em aumentar o número de linfócitos TCD4+ da população apreciada.

    O objetivo deste trabalho é, num primeiro momento, revisar os efeitos do exercício sobre o sistema imunológico e, em segunda instância, discutir o impacto de cargas agudas e crônicas de exercício sobre a contagem de linfócitos T-CD4+ de HIV-1 infectados.

    O presente trabalho é definido como revisão bibliográfica crítico-narrativa e de caráter qualitativo, valendo-se da descrição-dissertação.

    Foram pesquisados nos bancos de dados PUBMED, MEDLINE, BIREME e SCIELO artigos de revisão e experimentais do período de 1970-2009 utilizando-se as seguintes palavras-chave: exercise and immune system, exercise and HIV/AIDS e exercise and CD4+ cells. Para discussão de contextos de cunho básico da fisiologia imune e do exercício foram consultados livros-texto especializados.

    A formatação presente é baseada nos moldes exigidos pela Revista Brasileira de Medicina do Esporte.

Exercício e linfócitos T-CD4+ DE HIV-1 soropositivos

Exercício agudo

    A maioria dos estudos encontrados objetivaram averiguar o efeito do treinamento físico sobre o perfil imune de soropositivos, não se atendo apenas a resposta de uma sessão aguda de exercício.

    Ullum et al.(21) cunharam uma resposta debilitada na capacidade de mobilizar neutrófilos, células exterminadoras naturais (CD16+) e células citotóxicas ativadas por linfocina (LAK cells) em homens soropositivos expostos a um exercício concêntrico em bicicleta ergométrica durante 1 hora a 75% do VO2max.. Não obstante, a contagem de linfócitos T-CD4+ aumentou durante o exercício, caindo abaixo dos valores pré-teste duas horas após o exercício.

    Reciprocamente, Rohde et al.(16) fizeram um estudo experimental comparando a resposta proliferativa linfocitária (usando fitohemaglutinina) de HIV-soropositivos com HIV-soronegativos durante uma sessão aguda de exercício em bicicleta ergométrica, usando os mesmos controles de Ullum et al.(21), i.e., 1 h na intensidade correspondente a 75% do VO2max.. O resultado foi que ambos os grupos apresentaram decréscimo na resposta proliferativa linfocitária, com os valores médios de queda superiores nos indivíduos HIV-infectados.

    Esses estudos demonstraram uma virtual diferença entre soropositivos e soronegativos na capacidade redistributiva e funcional de leucócitos, sugerindo que tanto a imunidade inata quando adquirida responda de forma inferior ao exercício em portadores de HIV.

    Divergências não foram encontradas exclusivamente em indicadores imunológicos. Uma menor resposta neuroendócrina também foi postulada (27,41).

    Nesse sentido, Phillips et al.(27) indivíduos soropositivos, contrariamente ao grupo controle soronegativo, não obtiveram aumento na cortisolemia após uma sessão de bicicleta ergométrica a 65% da capacidade ventilatória máxima durante 20 minutos.

    Mayo et al.(41) apontam que anormalidade clínicas e subclínicas no eixo hipotámo-hipófise-adrenal não são comuns em HIV-infectados. Estes não raramente apresentam valores basais de cortisol circulante superiores a não-infectados, principalmente nos estágios finais da infecção, sendo um link importante para a progressão à AIDS.

    Conjetura-se, aqui, que esta população possua uma reserva adrenal diminuída em vista de uma hipercortisolemia basal, possuindo uma resposta adrenocortical atenuada durante o exercício.

    O fator etiológico para esta disfunção precisa ser melhor investigado, a fim de esclarecer decididamente a interatuação da ação viral e do arsenal anti-retroviral para o seu estabelecimento.

    Estrela(3) realizou um estudo a fim de verificar a resposta do HGH e sua correlação com subpopulações de linfócitos T e viremia em pré-púberes utilizando dois protocolos de exercício de corrida em esteira por 15 minutos: (1) grupo intenso – 85% VO2max; (2) grupo moderado – 60% VO2max. Resultados: em ambos os grupos não houve diferença estatisticamente significativa na resposta do HGH, nem uma correlação significativa deste com linfócitos e viremia.

    Apesar de não mostrar alterações endocrinoimunológicas com significância estatística, este estudo evidenciou que o exercício aeróbio agudo de curta duração não promoveu efeitos deletérios no perfil imunológico e virológico da população em apreço.

    No que diz respeito à viremia, hipotetizou-se que o exercício ao aumentar os níveis de citocinas pró-inflamatórias e estas estarem associação à replicação do HIV in vitro, aquele poderia causar uma aumento da carga viral da população em apreço(38).

    No entanto, esta hipótese não se confirmou nos estudos de Roubenoff et al. (38,39), que testaram a influência do exercício agudo.

    Apesar das diferenças amostrais e dos protocolos experimentais serem diferentes comparando-se os estudos de Ullum et al.(21) e Rohde et al.(16) com o estudo de Estrela(3), a divergência encontrada na resposta linfocitária evidencia uma clara relação da carga total de trabalho realizado.

    Esta resposta linfocitopênica ao exercício é sustentada por Weineck(22), Rosa e Vaisberg(23) e Garret Jr e Kirkendall(4), que mencionam uma responsividade bifásica dos leucócitos em soronegativos, ocorrendo uma leucocitose no perídio intraesforço e pós-esforço inicial, seguida de uma leucopenia no período pós-esforço tardio, como já descrito anteriormente.

    Nesse particular, o exercício parece possuir um potencial quimiotático inicial às expensas de ação catecolaminérgica e que, dependendo da carga global de trabalho (volume, intensidade e freqüência) pode possuir um efeito imunossupressor temporário nas primeiras horas subseqüentes ao término do esforço(22).

    Em última análise, independente de soropositividade ao HIV, pode-se inferir que não o exercício, mas o exercício agudo extenuante pode provocar uma open window imunológica transitória, gerando uma suscetibilidade a microorganismos patogênicos.

Exercício crônico

    O efeito do treinamento físico sobre a contagem de células T-CD4+ de soropositivos ainda demonstra-se inconclusivo(2,17).

    Nesse sentido, Dudgeon et al.(2) advogam que não há uma clara interação entre volume e intensidade do exercício e a contagem de células CD4+. Para estes, a maioria dos estudos existentes possui erros metodológicos quanto ao momento da coleta sorológica, bem como do controle terapêutico usado entre os grupos experimental e controle.

    Dentre os estudos que reportam aumento na contagem de linfócitos auxiliares, encontram-se Laperriere et al.(9,10,11), Perna et al.(14), Souza et al.(19) e Mustafa et al.(29).

    As pesquisas de Laperriere et al.(9,10,11) são as mais enfáticas. Além de demonstrarem benefícios do exercício em indicadores de saúde como função cardiovascular, força muscular, ganho de peso livre de gordura e melhora do humor, sustentam não haver estudos que mostrem em longo prazo um declínio nos linfócitos T-H.

    Não obstante, no ano de 1991, Laperriere et al. demonstraram que o treinamento aeróbio foi capaz de aumentar os níveis de linfócitos T-auxiliares e T-citotóxicos em soropositivos, numa média de 50 células/mm³, resultado parecido com o obtido através da terapia anti-retroviral; todavia, sem os efeitos colaterais do tratamento farmacológico.

    Assim sendo, o exercício crônico teria o potencial de normalizar a contagem depletada de linfócitos T-CD4+.

    Reciprocamente, Perna et al.(14) treinaram aerobiamente 28 soropositivos em período sintomático por 12 semanas. Ao término do estudo foram encontradas melhoras em variáveis cardiorrespiratórias como VO2max. e volume corrente no grupo experimental, com este mostrando aumento significativo (13%; p<0,05) na contagem de células T-CD4+, ocorrendo o oposto no grupo não treinado, que evidenciou um declínio significante de 18% (p<0,05).

    Em um estudo bastante recente (2008), Souza et al.(19) testaram a influência do treinamento de força em idosos HIV-infectados. 40 pacientes com idade entre 62-71 anos, sedentários e com média de 9 anos de contração viral, foram submetidos a 12 meses de um programa de treinamento neuromuscular, seguindo o seguinte protocolo: 3 séries de 8 x 12 repetições de leg press, flexor sentado, extensão lombar e supino, duas vezes por semana.

    Os autores encontraram aumento significativo de força muscular em todos os grupos musculares treinados (p=0,003), redução nas dobras cutâneas tricipital e femoral (p=0,037) e aumento na contagem de células T-CD4+ (151 células/mm³; p=0,008), assim como na razão CD4/CD8 (0.63 para 0.81; p=0,009).

    Mustafa et al.(29) reportam que o exercício moderado é capaz de diminuir a progressão à AIDS. Eles conduziram um estudo de coorte no período de 1985-1991 com 851 homossexuais na cidade de Nova York. Os indivíduos fisicamente ativos obtiveram menor progressão à AIDS, assim como menores índices de mortalidade e aumento da contagem de células T-CD4+.

    O exercício praticado 3 vezes na semana foi mais efetivo do que o praticado diariamente.

    Uma conjetura para a ação mecanística do exercício no aprimoramento imune, como conferem Laperriere et al.(11,34,35), seria a diminuição do estresse psicológico provocado por um programa de treinamento físico.

    Assim sendo, o estresse mental – implicado como um cofator importante para o declínio imunológico na infecção por HIV – pode ser suprimido pelo o engajamento a um programa de treinamento físico, auxiliando o retorno dos linfócitos T-auxiliares a níveis normais(11,30).

    Esta seria uma teoria embasada na psiconeuroimunologia. Nesse contexto, o exercício crônico praticado de forma moderada seria capaz de atenuar os fatores de estresse psicoimunológicos, com intermediação do sistema endócrino. Desse modo, encontraríamos um incremento do número de linfócitos CD4+, da vigilância imunológica e uma menor progressão à AIDS(34).

    Em contrapartida, Dudgeon et al.(2) Risgby et al.(15), Smith et al.(17,18), Stringer et al.(20), Agin et al.(24), Terry et al.(25,26) e O´Brien et al.(28) reportam não haver aumento significativo na contagem de células CD4+ em resposta ao treinamento físico.

    Nesse contexto, Smith et al.(17) conduziram um programa de treinamento aeróbio progressivo em 60 soropositivos (52 homens e 8 mulheres) recebendo HAART com ausência de uso de hormônios anabólicos, enfermidades e com perda ponderal inferior a 85% do peso ideal. O treinamento consistia de exercício em bicicleta estacionária, step e elíptico, 3 dias por semana, com duração de 30min. e intensidade correspondente a 60-80% do VO2max. A sobrecarga era continuamente reajustada para que os sujeitos se mantivessem dentro da faixa de intensidade predefinida.

    Conclusão: o treinamento aeróbio foi eficaz em reduzir percepções de fadiga, índice de massa corporal, gordura subcutânea e circunferência abdominal, sem que fosse necessário reduzir a ingesta calórica. Não foram encontradas alterações significativas na contagem de células CD4+.

    Os mesmos autores salientam que achados de aumento na contagem linfocitária CD4+ nos primeiros estudos (como os de Laperriere et al.) poderiam ser devidos a diferenças na terapia anti-retroviral utilizada, assim como no momento de coleta sangüínea (no estudo de Smith et al.(17) a coleta de sangue ocorreu após 48 horas da última sessão de treinamento).

    Afora as divergências metodológicas dos estudos citados, com alguns mostrando ou não aumento de células CD4+, nenhum evidenciou efeitos declinantes nesta variável ou aumento da viremia.

Considerações finais

    Durante uma exposição aguda de exercício, tanto a imunidade celular quanto humoral são alteradas, correspondendo a um aumento das subpopulações de linfócitos, fagócitos, interleucinas, citocinas e imunoglobulinas.

    O perfil linfocitário parece obedecer a uma resposta bifásica, com aumento no período agudo imediato (intra-esforço e primeiras horas) e queda no período agudo tardio (horas subseqüentes), com retorno gradual a valores basais. Este período de imunossupressão, chamado de open window, parece ser hormonal, volume e intensidade dependente. Na interação neuroendocrinológica, destacam-se aqui as ações catecolaminérgica e cortisólica, que precisam ser melhor estudas na população soropositiva.

    Cronicamente, a atividade das células exterminadoras naturais (NK cells) e função fagocítica parecem ser superiores em indivíduos treinados. No entanto, atividades extenuantes podem causar debilitação imune, as quais aumentam os índices de IRTS, como demonstrado pelo modelo em J de Nieman.

    O perfil linfocitário, tanto em proliferação quanto atividade, não demonstra ser significativamente superior em indivíduos treinados. Todavia, é sustentada uma maior função linfocitária T e B em indivíduos idosos submetidos a treinamento físico.

    Diante de cargas agudas de esforço, indivíduos HIV-soropositivos parecem responder de forma ligeiramente inferior que seus pares soronegativos, principalmente no que se refere a mobilização de neutrófilos e células NK e LAK para a corrente sangüínea; no entanto, este fato não demonstrou qualquer correlação de aplicação clínica, com nenhum caso de infecção sendo apontado por estudos de curto a longo prazo.

    Similarmente aos seus congêneres soronegativos, apresentam linfocitopenia transitória como resposta a uma carga extenuante de trabalho físico.

    Em relação ao treinamento, ainda não há consenso na literatura sobre o impacto na contagem de células CD4+, em vista da dificuldade de se estabelecer um padrão metodológico de estudo. No entanto, parece ser consensual que um programa de exercício (aeróbio, anaeróbio ou ambos) bem executado é seguro do ponto de vista imunológico e virêmico, sendo inclusive eficaz na melhoria de indicadores funcionais, fisiológicos, antropométricos e psicológicos.

    O treinamento físico precisa ser encorajado a ser praticado na vigente população, principalmente como contramedida aos efeitos colaterais da TARV (como a síndrome lipodistrófica) e aos efeitos decrementais da própria enfermidade.

    O´Brien et al.(28) destacam que o exercício aeróbio contínuo ou intervalado em combinação com treinamento de força por pelo menos 20 minutos, três vezes por semana, durante 4 meses é eficaz e seguro para a população soropositiva.

    Protocolos de treinamento aeróbio e de força recomendados pelo American College of Sports Medicine (ACSM) para indivíduos soronegativos foram testados e atingiram resultados positivos, como os estudos de Smith et al.(17) e Aging et al.(24), que empregaram 30 minutos contínuos de exercício em esteira a 60-80% do VO2max com três sessões semanais e 10 exercícios de 3x8-10 reps. a 50-75% da CVM (carga voluntária máxima), respectivamente.

    Idosos HIV-soropositivos podem se beneficiar mais ainda do exercício crônico. Os processos naturais de imunossenescência somados a depleção linfocitária tendem a torná-los ainda mais imunossuprimidos.

    Este fato é confirmado pela premissa de uma superior atividade de subpopulações linfocitárias em idosos treinandos comparados a pares destreinados, e por estudos como o de Souza et al. (19) que respaldam a eficácia do treinamento de força sem evidenciar prejuízos de qualquer ordem biológica.

    A atenuação da progressão à AIDS é um importante benefício do exercício a ser considerado. Do ponto de vista fisiológico, sustentam-se aqui alguns mecanismos plausíveis que se interatuam:

1. baseado nos estudos da psiconeuroimunologia, a redução do estresse psicológico advindo do exercício pode auxiliar na diminuição da depleção imunitária;

2. o efeito do exercício sobre a expressão das heat shock proteins mostra-se bastante promissor no combate de doenças oportunistas, assim como do próprio vírus.

3. melhora da funcionalidade orgânica geral, sobretudo do eixo neuroendocrinoimunológico e cardiovascular;

4. o aumento da atividade antioxidante enzimática (CAT, SOD e GPx) e não-enzimática (micronutrientes, ácido úrico, entre outros), haja vista a descrita relação das espécies reativas de oxigênio (EROS) e a disfunção imunológica e replicação viral (1).

    Diante das dificuldades metodológicas encontradas, sugere-se que sejam realizados estudos com controle amostral mais rígido. As variáveis a serem melhor controladas seriam: tipo de terapia anti-retroviral, momento de coleta sangüínea, variáveis agudas de treinamento, fase da infecção e controle de co-morbidades e fármacos coadjuvantes.

    A interação do exercício com recursos ergogênicos farmacológicos (reposição hormonal com testosterona e HGH) e nutricionais (glutamina e creatina) também necessita ser melhor investigada.

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