1 / 1

Introdução

    A proposta terapêutica denominada “High Active Antiretroviral Therapy” (HAART) - terapia anti-retroviral fortemente ativa - veio proporcionar aumento na sobrevida de pacientes infectados pelo HIV ^[1]. As pesquisas atuais demonstram associações relacionadas ao uso de anti-retrovirais (ARV), em especial os inibidores de protease (IPs), à síndrome lipodistrófica em pacientes com HIV (SLHIV). A SLHIV está associada a alterações morfológicas (acúmulo de gordura central e lipoatrofia periférica com perda da gordura subcutânea da face e das extremidades) e alterações metabólicas (hiperlipidemia e resistência a insulina) ^[2]. O primeiro estudo a detectar associação temporal entre a terapia ARV incluindo um IP (indinavir) e a redistribuição de gordura corporal em um paciente infectado por HIV foi publicado na literatura médica em 1997 ^[3]. Um ano após, Carr et al ^[5] descreveram com detalhes a associação entre a terapia ARV à síndrome da lipodistrofia periférica.

    Um grande problema encontrado no campo da lipodistrofia é a sua definição padronizada enquanto enfermidade. Conseqüentemente, a variada taxa de prevalência encontrada nos artigos (20-80%) demonstra existir a utilização de diferentes abordagens metodológicas para a avaliação da lipodistrofia que incluem: os casos baseados na auto-avaliação do paciente referente às alterações; a variabilidade dos procedimentos médicos em avaliar clinicamente a distribuição de gordura; a extração dos dados a partir do quadro de revisões ^[5-9]. Pelo menos cinco definições para a lipodistrofia tem sido proposta ^[8], embora a reprodutibilidade de tais definições não tenha sido testada. Esta alta prevalência para lipodistrofia pode ocasionar importantes conseqüências, pois já é conhecido que as alterações morfológicas promovidas pela SLHIV podem resultar na redução da aderência a HAART ^[10]. Desta forma, o objetivo do presente estudo foi revisar as metodologias utilizadas para o diagnóstico da lipodistrofia, sua validação e utilidade para a prática clínica e pesquisa.

Metodologia

    Baseado em revisão de literatura, utilizando-se os bancos de Pubmed e Scopus, o presente estudo foi conduzido durante os meses de junho e julho de 2009 e compreendeu artigos publicados entre os anos de 1997 a 2009. Para a busca dos artigos, foram utilizadas os descritores “HIV”, “AIDS”, “HAART”, “lipodystrophy syndrome”, “prevalence lipodystrophy”, “methods validation” isoladas ou combinadas de diferentes formas.

Características clínicas da lipodistrofia

    A Tabela 1 sumariza as alterações morfológicas e metabólicas relacionadas à lipodistrofia associada ao HIV. Três padrões relacionados às alterações morfológicas são descritos: sinais da lipoatrofia periférica isolada, sinais da lipohipertrofia isolada e um tipo que envolve os dois anteriores ao mesmo tempo. Adicionalmente, complexas alterações metabólicas ocorrem freqüentemente. Essas incluem resistência a insulina periférica e hepática, intolerância a glicose, diabetes do tipo II, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, aumento dos ácidos graxos livres, e redução das lipoproteínas de alta densidade ^[11]. A prevalência de resistência a insulina e de intolerância a glicose é reportada na literatura entre 20–50% dos casos, dependendo do desenho do estudo e dos métodos empregados ^{[12, 13]}.

Tabela 1. Características da lipodistrofia

Morfológica

· Lipoatrofia periférica: face, braços, pernas e glúteos

· Acúmulo central de gordura: intra-abdominal, espinha dorso cervical e peito

Metabólico

· Hipertrigliceridemia

· Hipercolesterolemia

· Resistência a insulina (aumentada insulina e peptídeo-C)

· Diabetes melitus tipo II/intolerância a glicose

· Acidemia lática

Fonte: Carr et al; Sekhar et al ^[11,14]

Reprodutibilidade e validade dos métodos para avaliação da lipodistrofia

Métodos de referência

    Os métodos radiológicos provêm imagens diretas do tecido adiposo, e são instrumentos usuais para avaliar quantitativamente a lipodistrofia. Os métodos comumente usados são a absormetria de dupla emissão de raios-X (DEXA) de corpo inteiro, para quantificar a perda de gordura periférica, combinada com tomografia computadorizada (TCA) de simples imagem de abdômen em nível de L4 ou imagem de ressonância magnética (MRI) em nível umbilical para quantificar o tecido adiposo visceral (VAT), o tecido adiposo abdominal total (TAT) e sua distribuição, Tabela 2. Entretanto, a utilização desses métodos combinados apresenta um alto custo operacional, uma limitada disponibilidade além do risco para exposição ionizante ^[15].

    As técnicas de avaliação da SLHIV associada à redistribuição do tecido adiposo abdominal não são muito acuradas ^[16]. O DEXA permite a avaliação da massa corporal gorda e da massa livre de gordura em imagens bi-dimensionais. O software do DEXA resolve um complexo problema que é analisar imagem bi-dimensional de um corpo tri-dimensional usando uma diferença para calcular três compartimentos: massas óssea, gorda e livre de gordura. O procedimento técnico do DEXA, entretanto, não é capaz de distinguir a massa gorda visceral da subcutânea. Essa limitação pode ser ainda mais importante na lipodistrofia do que na obesidade, pois na SLHIV a gordura visceral e subcutânea varia em diferentes direções.

    Os dados obtidos pelo DEXA, tomografia computadorizada e MRI não podem ser facilmente comparados entre si. O DEXA avalia massa gorda (ex. triglicerídeos), enquanto TCA e MRI determinam o tecido adiposo, incluindo seus tecidos conectivos e vasculares ^[17]. A combinação destes três métodos é fundamental para a realização de estudos clínicos, quando a avaliação de pequenas diferenças na distribuição de gordura for necessária.

    Embora exista forte correlação entre TCA e MRI ^[18] na avaliação da distribuição de tecido adiposo abdominal, o último leva vantagem por não expor o indivíduo à radiação. Este aspecto é significante tanto para pessoas vivendo com HIV que podem necessitar de repetidas avaliações como também para ensaios com a participação de um grupo controle ^[4]. Carlier et al ^[4] observaram que todos os pacientes com SLHIV envolvidos em seu estudo foram caracterizados pelo aumento significativo da VAT e redução significativa do tecido adiposo subcutâneo (SAT) comparado a indivíduos controle.

    Apesar da precisão, DEXA, TCA e MRI não respondem a todas as perguntas envolvidas na definição da lipodistrofia. Um vasto quadro de alterações é observado entre o quadro de saúde considerado como estável (saudável) para a lipodistrofia, sem apresentar uma distribuição bimodal, o que definiria um significante ponto de corte. Nesse sentido, o próximo tópico abordará questões relacionadas a métodos complementares para a definição da lipodistrofia, bem como a sua validade.

Tabela 2. Métodos de referência para avaliação da composição corporal em lipodistrofia

Técnica	DEXA1	TCA2	MRI3
Objeto avaliado	Tronco total, perna e braço	Imagem simples ao nível da L4 e meio-coxa
Parâmetro avaliado	Atenuação raio-X na área livre de osso	Áreas de gordura intra-abdominal e subcutânea, definidas pela variação da atenuação raio-X e limites anatômicos
Definição do tecido adiposo	Lipídeos	Lipídeos + adipócitos + vasculatura + tecido conectivo
Exposição a radiação	Muito baixa (~1 µSv)	~300 µSv	Nenhuma
Precisão	CV < 1% para gordura corporal total, < 3% para gordura dos segmentos	SEE 9% para gordura subcutânea corporal	INTER < 3%, INTRA < 1%, DP < 1,5 cm2 Carlier et al [4]
Fonte de erro	Sem distinção entre gordura subcutânea e gordura intra-abdominal	Imagem simples pode não representar o corpo total. A análise quantitativa das lâminas não padronizadas

1 DEXA - absormetria de dupla emissão de raios-X

2 TCA – tomografia computadorizada

3 MRI - imagem de ressonância magnética

CV, coeficiente de variação; SEE, erro padrão de estimativa; 

INTER, variação inter-observador; INTRA, variação intra-observador; DP, desvio padrão

Avaliações clínicas

    A maioria dos trabalhos consultados utiliza a concordância entre médico e paciente como método para definição de lipodistrofia. Outros buscam categorizar o seu nível de gravidade por meio de escalas. Três níveis de gravidade foram descritos para o uso do HIV Outpatient Study (HOPS) cohort ^[19].

Um estudo realizado há seis anos por Carr e o HIV Lipodystrophy Case Definition Study Group [Grupo de Estudos de Definição de Caso da Lipodistrofia no HIV] ^[20] apresentaram um modelo detalhado para a validação da SLHIV que inclui idade, sexo, duração da infecção pelo HIV, estágio clínico da doença HIV, relação cintura/quadril, anion gap, concentração do HDL colesterol, relação de gordura tronco/membros, percentual de gordura nas pernas e relação de gordura intra-abdominal/subcutânea abdominal. Esses dados foram comparados aos métodos de referência DEXA e TCA e apresentou 79% (95% CI 70–85) de sensibilidade e 80% (71–87) de especificidade. Embora a metodologia validada para lipodistrofia no HIV tenha sido publicada em 2003 ^[20], a sua utilização encontra-se limitada entre os estudos atuais, Tabela 3 ^[6,21]. Este modelo baseado em escore é um sugestivo método alternativo para avaliação da SLHIV, entretanto, a limitada disponibilidade, o alto custo e o risco da exposição ionizante do DEXA e da tomografia computadorizada apresentam pontos limitantes da sua utilização para a prática clínica.

Tabela 3. Métodos atualmente utilizados para avaliação da síndrome lipodistrófica do HIV

Fonte	Tipo de estudo	Quem diagnosticou?	Utilizou questionário?	Método de referência	Método Complementar	Discussão dos métodos
Aurpibu, 2007 [22]	Coorte	P+M	x		RCQ	não
Mutimura, 2007 [8]	Prevalência	P+M	x		RCQ	sim
Nelson, 2008 [23]	Intervenção	M				não
Kosmiski, 2007 [24]	Caso-controle	P+M+I				sim
Carlier, 2007 [4]	Prospectivo	P+2M		RMI	Antropometria	sim
Coll, 2007 [25]	Coorte	P+M				não
Ene, 2007 [6]	Transversal	P*+2M	x	LDCD	Antropometria	sim
Van Griensven [21]	Prevalência	P+M	x	LDCD		sim
Sorli, 2007 [26]	Transversal	P+M				não

P, Informação dada pelo paciente; M, médicos; I, investigador; RCQ, relação cintura/quadril; LDCD, HIV Lipodystrophy Case Definition Study Group

Exames clínicos

    Outra forma de se avaliar a lipodistrofia é por meio do diagnóstico clínico, baseado em avaliação subjetiva pelo paciente e médico. O grande problema é a variabilidade dos procedimentos médicos e a falta de estudos de validação. Kosmiski et al ^[24] classificaram os indivíduos com SLHIV quando a gordura subcutânea das extremidades corporais e da face apresentassem redução significativa. Especificamente, lipoatrofia foi julgada estar presente nas extremidades se ela fosse caracterizada pela proeminência de veias e pela aparência pseudo-muscular. A lipoatrofia da face foi julgada estar presente se as bochechas tivessem uma aparência seca e as dobras nasolabiais fossem proeminentes. A lipohipertrofia não foi utilizada como critério para o diagnóstico da SLHIV. Já Carlier et al ^[4] identificam a lipohipertrofia pela presença da gibosidade cervical, ginecomastia e obesidade abdominal (RCQ > 0,9 para homens ou 0,85 para mulheres).

Métodos não-invasivos

Ultrasson

    A utilização do ultrasson (US) apresenta vantagens e pode ser importante ferramenta de imagem na avaliação, especialmente nos estágios iniciais da SLHIV, por não utilizar radiação ionizante, ser de baixo custo, simplicidade e melhor aceitação pelos pacientes ^[27].

    Um recente estudo ^[28] demonstrou boa comparabilidade entre a US e TCA na avaliação da SLHIV em cada ponto de referência avaliado. Embora o limitado número de pessoas envolvidas (n=9) sugere conclusões cautelosas, se bem padronizado e confirmado por maiores estudos, a US pode ser um confiável método, mais simples que a TCA no gerenciamento das alterações da gordura corporal relacionadas à SLHIV.

Antropometria

    As medidas antropométricas, incluindo circunferência de cintura, diâmetro sagital e pregas cutâneas são mais baratas e de fácil manuseio em relação a técnicas de imagem. Entretanto, a necessidade de avaliador treinado é requisito básico para a obtenção de medidas acuradas e reprodutíveis ^[29]. Em um recente estudo transversal Padila et al ^[27] demonstraram que a antropometria, assim como a ultrassonografia, são métodos acurados e reprodutivos para a avaliação do tecido adiposo visceral e subcutâneo em pacientes infectados pelo HIV. Outro estudo realizado com 47 homens adultos infectados pelo HIV apresentou resultados satisfatórios para gordura corporal quando foram comparados dados antropométricos de somatório de dobras cutâneas ao DEXA ^[30].

    Para a população brasileira infectada pelo HIV, Florindo et al ^[31] demonstraram haver forte correlação (r≥0,80) entre o somatório das medidas de dobras cutâneas da gordura subcutânea total (bíceps, tríceps, subescapular, axilar média, supra-ilíaca, abdominal e panturrilha medial), gordura subcutânea central (subescapular, axilar média, supra-ilíaca e abdominal) e gordura subcutânea de membros (bíceps, tríceps e panturrilha medial) quando comparadas a DEXA, independente da idade. A circunferência de cintura foi correlacionada com as gorduras subcutânea e total do abdômen, avaliados pela TCA, independente da idade. Já a RCQ e o somatório de dobras da gordura subcutânea da região central foram correlacionadas apenas com a gordura total do abdômen avaliada pela TCA, independente da idade.

Conclusão

    Embora a lipodistrofia associada ao HIV seja uma síndrome clinicamente bem reconhecida, não existe um consenso sobre a avaliação objetiva dessa condição. Como a sobrevida dos pacientes vem aumentando ao longo do tratamento e novos agentes anti-retovirais estão sendo desenvolvidos, torna-se importante o uso de uma ferramenta simples, acurada, reprodutível e segura para se avaliar e estudar a lipodistrofia. Uma barreira para esse assunto tem sido a variação de procedimentos médicos e a utilização de equipamentos em regiões corporais não padronizadas. O diagnóstico deve ser baseado no exame físico de todos os pacientes, com a utilização de uma definição de caso reconhecida internacionalmente. A combinação da tomografia computadorizada ou MRI com DEXA deveria ser usada para quantificação. Entretanto, esta não é a realidade da rotina clínica devido aos custos e da disponibilidade dos recursos. Novas abordagens surgiram no cenário da padronização metodológica universal para avaliação da lipodistrofia. A definição de caso para caracterização da SLHIV apresentada por Carr et al ^[20] necessita de ajustes no sentido de tornar-se acessível a rotina clínica e, dessa forma, pode ser um instrumento adotado por todos os pesquisadores.

Referências

1. Couzigou C, Semaille C, Strat YL, Pinget R, Pillonel J, Lot F, et al. Differential improvement in survival among patients with AIDS after the introduction of HAART. AIDS Care 2007;19:523-31.

2. Terry L, Sprinz E, Stein R, Medeiros NB, Oliveira J, Ribeiro JP. Exercise training in HIV-1-infected individuals with dyslipidemia and lipodystrophy. Med Sci Sports Exerc 2006;38:411-7.

3. Hengel RL, Watts NB, Lennox JL. Benign symmetric lipomatosis associated with protease inhibitors. Lancet 1997;350:1596.

4. Carlier RY, De Truchis P, Ronze S, Mompoint D, Vallee C, Melchior JC. [MRI of intra-abdominal fat and HIV-associated lipodystrophy: a case review]. J Radiol 2007;88:947-56.

5. Cho M, Ye X, Dobs A, Cofrancesco J, Jr. Prevalence of complementary and alternative medicine use among HIV patients for perceived lipodystrophy. J Altern Complement Med 2006;12:475-82.

6. Ene L, Goetghebuer T, Hainaut M, Peltier A, Toppet V, Levy J. Prevalence of lipodystrophy in HIV-infected children: a cross-sectional study. Eur J Pediatr 2007;166:13-21.

7. Miller J, Carr A, Emery S, Law M, Mallal S, Baker D, et al. HIV lipodystrophy: prevalence, severity and correlates of risk in Australia. HIV Med 2003;4:293-301.

8. Mutimura E, Stewart A, Rheeder P, Crowther NJ. Metabolic function and the prevalence of lipodystrophy in a population of HIV-infected African subjects receiving highly active antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2007;46:451-5.

9. Puttawong S, Prasithsirikul W, Vadcharavivad S. Prevalence of lipodystrophy in Thai-HIV infected patients. J Med Assoc Thai 2004;87:605-11.

10. Valente AM, Reis AF, Machado DM, Succi RC, Chacra AR. [Metabolic alterations in HIV-associated lipodystrophy syndrome.]. Arq Bras Endocrinol Metabol 2005;49:871-81.

11. Sekhar RV, Jahoor F, White AC, Pownall HJ, Visnegarwala F, Rodriguez-Barradas MC, et al. Metabolic basis of HIV-lipodystrophy syndrome. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E332-7.

12. Carr A, Samaras K, Thorisdottir A, Kaufmann GR, Chisholm DJ, Cooper DA. Diagnosis, prediction, and natural course of HIV-1 protease-inhibitor-associated lipodystrophy, hyperlipidaemia, and diabetes mellitus: a cohort study. Lancet 1999;353:2093-9.

13. van der Valk M, Casula M, Weverlingz GJ, van Kuijk K, van Eck-Smit B, Hulsebosch HJ, et al. Prevalence of lipoatrophy and mitochondrial DNA content of blood and subcutaneous fat in HIV-1-infected patients randomly allocated to zidovudine- or stavudine-based therapy. Antivir Ther 2004;9:385-93.

14. Carr A, Samaras K, Burton S, Law M, Freund J, Chisholm DJ, et al. A syndrome of peripheral lipodystrophy, hyperlipidaemia and insulin resistance in patients receiving HIV protease inhibitors. Aids 1998;12:F51-8.

15. Cavalcanti RB, Cheung AM, Raboud J, Walmsley S. Reproducibility of DXA estimations of body fat in HIV lipodystrophy: implications for clinical research. J Clin Densitom 2005;8:293-7.

16. Moyle G. Lipodystrophy: lack of agreement on definition and etiology presents a challenge to research and therapy. AIDS Read 2002;12:438, 40-2.

17. Levine JA, Abboud L, Barry M, Reed JE, Sheedy PF, Jensen MD. Measuring leg muscle and fat mass in humans: comparison of CT and dual-energy X-ray absorptiometry. J Appl Physiol 2000;88:452-6.

18. Ohsuzu F, Kosuda S, Takayama E, Yanagida S, Nomi M, Kasamatsu H, et al. Imaging techniques for measuring adipose-tissue distribution in the abdomen: a comparison between computed tomography and 1.5-tesla magnetic resonance spin-echo imaging. Radiat Med 1998;16:99-107.

19. Lichtenstein KA, Ward DJ, Moorman AC, Delaney KM, Young B, Palella FJ, Jr., et al. Clinical assessment of HIV-associated lipodystrophy in an ambulatory population. AIDS 2001;15:1389-98.

20. Carr A, Emery S, Law M, Puls R, Lundgren JD, Powderly WG. An objective case definition of lipodystrophy in HIV-infected adults: a case-control study. Lancet 2003;361:726-35.

21. van Griensven J, De Naeyer L, Mushi T, Ubarijoro S, Gashumba D, Gazille C, et al. High prevalence of lipoatrophy among patients on stavudine-containing first-line antiretroviral therapy regimens in Rwanda. Trans R Soc Trop Med Hyg 2007;101:793-8.

22. Aurpibul L, Puthanakit T, Lee B, Mangklabruks A, Sirisanthana T, Sirisanthana V. Lipodystrophy and metabolic changes in HIV-infected children on non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor-based antiretroviral therapy. Antivir Ther 2007;12:1247-54.

23. Nelson L, Stewart KJ. Experience in the treatment of HIV-associated lipodystrophy. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2008;61:366-71.

24. Kosmiski LA, Bessesen DH, Stotz SA, Koeppe JR, Horton TJ. Short-term overfeeding increases resting energy expenditure in patients with HIV lipodystrophy. Am J Clin Nutr 2007;86:1009-15.

25. Coll B, Cabre A, Alonso-Villaverde C, Lazaro I, Aragones G, Parra S, et al. The fatty acid binding protein-4 (FABP4) is a strong biomarker of metabolic syndrome and lipodystrophy in HIV-infected patients. Atherosclerosis 2007.

26. Sorli Redo ML, Knobel Freud H, Montero M, Jerico Alba C, Guelar Grimberg A, Pedro-Botet Montoya J. [Sex influence in lipodystrophy of HIV-infected patients and its association with cardiovascular risk factors]. An Med Interna 2007;24:168-72.

27. Padilla S, Gallego JA, Masia M, Ardoy F, Hernandez I, Gutierrez F. Ultrasonography and anthropometry for measuring regional body fat in HIV-infected patients. Curr HIV Res 2007;5:459-66.

28. Gulizia R, Vercelli A, Gervasoni C, Uglietti A, Ortu M, Ferraioli G, et al. Comparability of Echographic and Tomographic Assessments of Body Fat Changes Related to the HIV Associated Adipose Redistribution Syndrome (HARS) in Antiretroviral Treated Patients. Ultrasound Med Biol 2008.

29. Behrens GM, Schmidt RE. The lipodystrophy syndrome. In: C. Hoffmann, J. Rockstroh, Kamps BS, editors. HIV Medicine. 15th ed. Paris: Flying Publisher; 2003. p. 263–83 www.HIVMedicine.com.

30. Aghdassi E, Arendt B, Salit IE, Allard JP. Estimation of body fat mass using dual-energy x-ray absorptiometry, bioelectric impedance analysis, and anthropometry in HIV-positive male subjects receiving highly active antiretroviral therapy. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2007;31:135-41.

31. Florindo AA, Latorre Mdo R, Santos EC, Borelli A, Rocha Mde S, Segurado AA. [Validation of methods for estimating HIV/AIDS patients' body fat]. Rev Saude Publica 2004;38:643-9.

Outros artigos em Portugués

	Búsqueda personalizada
EFDeportes.com, Revista Digital. Buenos Aires, Año 15, N° 146, Julio de 2010 © 1997-2010 Derechos reservados