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Introdução

    Diabetes mellitus é atualmente considerado uma das doenças de maior prevalência no mundo ocidental, constituindo-se em verdadeira epidemia nas sociedades urbanizadas. Sua importância relaciona-se não apenas à incidência crescente, mas também ao vínculo intrínseco com a doença aterosclerótica, acarretando grande impacto na morbidade e mortalidade mundiais. Estimativas da Organização Mundial da Saúde (OMS) revelam que pode ocorrer aumento da prevalência mundial dessa enfermidade da ordem de 114% nos próximos 20 anos, levando ao surgimento de 330 milhões de novos pacientes. O Brasil segue essa tendência mundial, perfilando-se entre os dez países com maior número absoluto de indivíduos portadores de diabetes mellitus. ¹

    A doença arterial coronária (DAC) é duas a quatro vezes mais comuns nos diabéticos. Além disso, numerosos aspectos próprios da aterosclerose nesses pacientes fazem com que a DAC tenha comportamento clínico, resposta ao tratamento e prognóstico piores do que em pacientes não-diabéticos. A abordagem diagnóstica ainda é dificultada pela coexistência de disfunção microvascular, hipertrofia ventricular esquerda e neuropatia, condições que comprometem a acurácia dos testes diagnósticos não-invasivos, tais como o teste ergométrico, a cintilografia miocárdica e a ecocardiografia com estresse farmacológico. ²

    Atualmente, temos evidências suficientes de que o melhor controle da glicemia, pressão arterial e dislipidemia resultam em redução significativa das complicações microvasculares e do desenvolvimento da DAC, AVC e óbito. Tem se observado, entretanto, que esses níveis muitas vezes são difíceis de serem atingidos na rotina clínica. É importante enfatizar que, como esses pacientes agregam várias co-morbidades associadas à resistência insulínica, a utilização de diferentes intervenções terapêuticas faz-se necessária, dificultando a aderência ao tratamento e, portanto, a obtenção dos alvos clínicos e laboratoriais. ³

    A intervenção coronariana percutânea é um método estabelecido e utilizado, com freqüência, na revascularização do miocárdio em portadores da doença arterial coronariana. Desde a sua introdução, por Gruentzig e cols, em 1977 , inúmeros dispositivos foram sendo testados na prática clínica, visando aprimorar os resultados inicialmente obtidos com o balão, ou seja, reduzir as complicações imediatas (oclusão do vaso, infarto do miocárdio e realização de cirurgia) e tardias (reestenose e nova revascularização). ⁴

    A introdução das endopróteses coronarianas como método de revascularização miocárdica foi acompanhada por um redução de 25 a 30% nas taxas de re-estenose, mas estes resultados não foram tão impressionantes nos pacientes com DM. Carrozza e cols. foram os primeiros autores a descreverem uma maior freqüência de re-estenose em indivíduos com DM comparados a indivíduos sem DM que usaram stents, achado que foi confirmado por diversos outros estudos. ⁵

    Neste artigo, será apresentada uma revisão dos temas publicados na literatura especializada, referentes à interação entre stent farmacológico e paciente diabético tipo II com estenose coronariana. Foram realizadas buscas nos bancos de dados Pubmed, Scielo, LILACS e Google Scholar e Medline usando os termos diabetes mellitus tipo II, aterosclerose, estenose coronariana, stents convencionais, stents farmacológicos, sendo estes termos utilizados nas línguas inglesa e portuguesa.

Epidemiologia

    Conforme King estima-se que, até 2030, haverá 300 milhões de pessoas diabéticas no mundo, dos quais aproximadamente 75% estarão vivendo nos países desenvolvidos. De acordo com a World Health Organization (2003), a epidemia do diabetes esta acelerada tanto nos países desenvolvidos quanto naqueles em desenvolvimento, com um aumento significativo do publico jovem na proporção das pessoas acometidas pela doença. ⁶

    No Brasil, segundo o Ministério da Saúde (2005), estima-se a existência de 6 milhões de diabéticos, em media, 7,6% da população com idade entre 30 e 69 anos. Conforme Ortiz e Zanetti (2001), metade da população brasileira portadora de diabetes mellitus desconhece a sua condição, e cerca de um quinto dos que a conhecem não realiza nenhum tipo de tratamento. ^3,6

    O crescimento acelerado de diabetes mellitus no país deve-se, em parte, ao envelhecimento populacional e, também, às modificações nos hábitos de vida, que, por sua vez, elevam a prevalência da obesidade e do sedentarismo. A OMS calcula que aproximadamente 2,9 milhões de mortes a cada ano estejam relacionadas ao diabetes mellitus, o que corresponderia a 5,2% da mortalidade geral. Nesse contexto, é necessário lembrar que uma das principais causas de mortalidade relacionadas ao diabetes mellitus é a doença cardiovascular, especialmente a doença arterial coronária, responsável por grande parte dos óbitos entre os adultos (60% a 80%). A presença do diabetes mellitus é considerada fator de risco cardiovascular independente tanto em homens quanto em mulheres, elevando em cerca de duas a quatro vezes a probabilidade de desenvolver eventos maiores, comparativamente àqueles indivíduos sem diabetes mellitus. ^1,3,7,8,9

    Recentemente, a elevada prevalência de eventos cardiovasculares em diabéticos foi corroborada pela estimativa do risco de doença cardiovascular no tempo remanescente de vida aos 50 anos de idade. Este risco foi de 67,1% e 57,3% para homens e mulheres diabéticos, respectivamente. Por outro lado, esse risco para os não-diabéticos foi de apenas 30,2% e 16,3%, respectivamente. Embora apenas 6% a 8% da população adulta dos Estados Unidos seja diabética, 20% a 30% das síndromes coronárias agudas, com ou sem supradesnivelamento segmento ST, ocorrem em diabéticos, que, por sua vez, respondem por cerca de 50% de todos os óbitos cardiovasculares.2

Fisiopatologia da doença arterial coronariana no paciente diabético

    A extensão anatômica e as características morfológicas da aterosclerose coronária nos diabéticos têm sido comparadas com as dos não-diabéticos em vários estudos, cujos resultados são variados. Entretanto, a maioria dos relatos angiográficos mostra que as artérias coronárias ateroscleróticas dos diabéticos tem menor diâmetro e doença com distribuição mais difusa. ²

    A fisiopatologia das graves complicações associadas ao diabetes mellitus está relacionada a várias características de ordem biológica, clínica e angiográfica. O diabetes mellitus altera a função de vários tipos de células, incluindo as endoteliais, as musculares lisas e as plaquetas. O conjunto de anormalidades associadas, como a hiperglicemia crônica, a dislipidemia e a resistência à insulina acarreta franca disfunção endotelial, facilitando a progressão aterosclerótica, em especial no território coronário.^1,10

    Sabe-se que o endotélio compõe uma interface metabolicamente ativa entre o sangue e os tecidos, realizando a modulação do fluxo sanguíneo, o transporte de nutrientes, a coagulação e a migração de leucócitos. Além disso, ele também sintetiza importantes substâncias bioativas, como o óxido nítrico, as quais regulam a estrutura e a função dos vasos sanguíneos. O óxido nítrico inibe, de forma geral, o processo aterosclerótico e exerce função protetora sobre o aparelho cardiovascular. No diabético, a presença da hiperglicemia crônica bloqueia a enzima óxido nítrico sintetase, diminuindo a produção da substância em questão e aumentando a produção de espécies reativas de oxigênio, principalmente o ânion superóxido, o que altera todo o conjunto de ações reguladoras que o óxido nítrico exerce na parede arterial. O diabetes mellitus também diminui a vasodilatação dependente do endotélio antes mesmo da formação da placa de ateroma. Segundo Prior et al. , a alteração da reatividade endotelial coronária representa uma das manifestações mais precoces da doença vascular e é elemento-chave no desenvolvimento da aterosclerose. Essa anormalidade ocorre não apenas nos indivíduos diabéticos, mas também nos intolerantes à glicose e naqueles portadores de resistência à insulina, ainda sem graves alterações metabólicas. ^{1,10,11,12,14}

    A resposta inflamatória na aterogênese é mediada através de mudanças funcionais em células endoteliais (CEs), linfócitos T, macrófagos derivados de monócitos e células dos músculos liso. A ativação destas células desencadeia a elaboração e interação de um extenso espectro de citoquinas, moléculas de adesão, fatores de crescimento, acúmulo de lipides e proliferação de células do músculo liso. Adicionalmente, a resposta inflamatória pode ser induzida pelo estresse oxidativo, principalmente à oxidação da LDL-c. ^10,11,13,14

    Múltiplas interações entre plaquetas, linfócitos T, macrófagos, células do músculo liso, moléculas de adesão e componentes genéticos tem sido documentadas e provavelmente promovam o ambiente de inflamação e crescimento necessários para provocar injuria endotelial. Este processo é propagado pelo aumento de transporte por transcitose da LDL para a camada intima, verificando-se o acumulo dessas lipoproteínas, tanto na forma nativa quanto na oxidada, iniciando a formação da placa de ateroma. ^12,13,14

    Vale ressaltar que nos diabéticos ocorre maior tendência à agregação plaquetária e à produção de tromboxanos, além de aumento da produção de trombina, do fator de Von Willebrand, de fibrinogênio e da expressão das glicoproteínas Ib na superfície das plaquetas. Simultaneamente temos diminuição de anticoagulantes endógenos (proteína C e antitrombina III) e maior expressão de fator tecidual (pró-coagulante potente), o que contribui para a exacerbação de um estado de grande potencial pró-trombótico habitualmente observado nesses pacientes.¹

Tratamento clínico

    Em pacientes com doença arterial coronariana estabelecida, sem estenose hemodinamicamente relevante em tronco coronariano ou da artéria descendente anterior esquerda, a terapia conservadora é a melhor opção. A estratégia de tratamento leva em consideração a patogênese multifatorial da doença e visa uma influência positiva em todos os fatores de risco modificáveis. ⁹

    Além da necessidade do controle dos principais fatores de risco de doença arterial coronária associados ao diabetes mellitus, como hipertensão arterial sistêmica, dislipidemia e tabagismo, outros fatores modificáveis são a dieta hipercalórica e o sedentarismo, que acarretam a obesidade. As modificações no estilo de vida demonstraram ter efeito benéfico no controle da glicemia, da pressão arterial e do perfil lipídico, além de ser custo-efetivas. A dieta e a atividade física são essenciais e devem ser implementadas como tratamento de primeira linha em todos os pacientes diabéticos.¹

    Tuomilehto et al. estudaram 522 pacientes acima do peso com diminuição da tolerância à glicose para descobrir a influência do aconselhamento dietético e das recomendações de exercícios regulares na incidência da diabetes mellitus tipo 2. Após quatro anos, a incidência de casos de diabetes recentemente desenvolvidos foi significativamente menor no grupo de intervenção (11%), quando comparado com o grupo controle (23%).⁹

    Outro estudo comparou a influência de um estilo de vida saudável com a prevenção ou o retardo no desenvolvimento de diabetes pelo uso da metformina. Após uma média de 2,8 anos, foi demonstrado que um estilo de vida saudável poderia prevenir o diabetes mellitus tipo 2 mais eficientemente (58%) do que a terapia com metformina (31%). ⁹

    A metformina e as sulfonilureias são os antidiabéticos orais de primeira linha mais comumente utilizados e recomendados pela American Diabetes Association (ADA). Em pacientes obesos, a metformina constitui o tratamento preferencial, porque reduz a glicemia, em geral não aumenta o peso, e está associada a baixos índices de ocorrência de episódios de hipoglicemia e a poucos efeitos colaterais. Por sua vez, as sulfonilureias aumentam a secreção pancreática de insulina e são a primeira escolha no tratamento farmacológico de pacientes não obesos, embora causem algum aumento inicial de peso. ^1,8

    O estudo STENO-2 investigou a influência da terapia conservadora e de uma terapia intensificada (mudança de hábitos visando à redução de peso, aumento da atividade física e terapia farmacológica otimizada) em pacientes com diabetes tipo 2 com microalbuminúria. Após um tempo médio de estudo de 7,8 anos, a terapia otimizada estava apta a reduzir os eventos cardiovasculares e microvasculares em 50% (tabela 1).^1,9

Tabela 1. Opções terapêuticas no tratamento da doença coronariana em pacientes com “diabetes mellitus”

    Recentemente foram publicadas pesquisas de grande relevância com o intuito de avaliar a relação entre o controle rígido da glicemia e a ocorrência de desfechos cardiovasculares nos diabéticos tipo 2. Dentre elas destacamos os estudos Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) , The Actionto Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group (ACCORD) , Glucose Control and Vascular Complications in Veterans with Type 2 Diabetes (VADT) e Steno-2 e UKPDS-10 anos.^1,8,9

    O ADVANCE foi um estudo randomizado, controlado e multicêntrico, envolvendo 11.140 portadores de diabetes mellitus tipo 2 acompanhados por cinco anos, divididos em dois grupos: controle convencional versus controle intensivo da glicemia, este último utilizando a glicazida com liberação modificada associada a outras drogas (metformina, glitazonas, acarbose ou insulina) de modo a obter níveis de HbA1c < 6,5%. No grupo do tratamento convencional, os pacientes poderiam usar outras sulfonilureias que não a glicazida. Seus resultados após acompanhamento médio de cinco anos revelam que no grupo submetido ao controle intensivo da glicemia houve redução dos níveis da HbA1c (média de 6,5%) e taxas significativamente menores de eventos combinados macro e microvasculares comparativamente ao grupo com controle convencional. Os autores concluíram que o tratamento intensivo utilizando a glicazida modificada associada a outros fármacos levou à redução de risco relativo da ordem de 10% na ocorrência combinada de eventos macro e microvasculares, primariamente à custa da diminuição de 21% na ocorrência ou piora de nefropatia. ¹

    Os resultados do estudo ADVANCE contrastam com os obtidos pelo ACCORD, ensaio randomizado, englobando mais de 10 mil portadores de diabetes mellitus tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida ou fatores de risco cardiovascular adicionais. Essa pesquisa investigou a relação entre controle glicêmico intensivo com o intuito de manter níveis de hemoglobina glicada abaixo de 6% versus controle convencional (HbA1c entre 7% e 7,9%) e a redução de eventos cardiovasculares combinados nesses pacientes (morte de causa cardiovascular, infarto agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral não-fatais). Seus resultados revelaram aumento significativo da mortalidade cardiovascular no grupo com controle glicêmico intensivo comparativamente ao grupo controle (respectivamente, 2,6% vs. 1,8%, IC: 1,04-1,75; P = 0,02), o que levou à interrupção do estudo 17 meses antes da data prevista para seu término. Também se verificou maior incidência de hipoglicemia, ganho de peso e retenção de fluidos no tratamento intensivo em relação ao tratamento convencional, além de menor incidência de infarto agudo do miocárdio não-fatal (respectivamente, 3,6% vs. 4,6%, IC: 0,62- 0,92; P = 0,004).¹

    A importância de um diagnóstico precoce de diabetes foi mostrado no Estudo Prospectivo de Diabetes do Reino Unido (UKPDS). Os resultados mostram que é necessário manter os níveis de HbA1c < 6,0mmol/l, de maneira a reduzir a incidência de eventos cardiovasculares. Esses dados foram confirmados por um estudo conduzido por Hu et al. com 84.941 enfermeiros, em que pôde ser demonstrado em um subgrupo com perfil de baixo risco (índice de massa corporal < 25, dieta saudável, > 30min de exercícios físicos por dia, não fumantes, > meia dose de bebida alcoólica por dia) que a incidência de diabetes mellitus tipo 2 era significativamente menor que para o resto dos enfermeiros. Foi também mostrado que 91% dos casos de diabetes recentemente desenvolvidos poderiam ter sido evitados por um estilo de vida semelhante ao dos enfermeiros com o perfil de baixo risco.^1,8,9

    Os pesquisadores enfatizam que o legado do controle glicêmico intenso é duradouro e está associado à redução significativa dos riscos de infarto agudo do miocárdio, morte global e doença microvascular.¹

    A terapia hipolipemiante com estatinas só é recomendada se o nível de colesterol LDL for > 3,0mmol/l. Para pacientes com diabetes mellitus tipo 2, os níveis de triglicérides estão freqüentemente aumentados e o nível de soro HDL está freqüentemente reduzido apesar do bom controle metabólico. Stammler et al. já demonstraram que ambos os grupos (diabéticos e não diabéticos) se beneficiam da redução do colesterol HDL em 1mmol/L por uma redução linear do risco de desenvolver doença arterial coronariana apesar de seus níveis iniciais de LDL. Entretanto, a taxa de mortalidade para os diabéticos era 3-5 vezes maior quando comparada com a do grupo de não diabéticos. ⁹

    Os fatores de risco para pacientes normoglicêmicos com doença arterial coronariana tais como dislipoproteinemia, hipertensão e obesidade, podem ser tratados com sucesso com exercícios físicos intensos e dieta individualmente adaptada. Entretanto, apenas o impacto do controle de lipídios tem sido avaliado até agora e resultou em redução da mortalidade cardiovascular. ⁹

Tratamento cirúrgico: revascularização

    Os diabéticos representam aproximadamente 25% de todos os pacientes submetidos a procedimentos de revascularização, cirúrgicos ou percutâneos, a cada ano e infelizmente apresentam pior evolução quando comparados aos não-diabéticos. Especificamente em relação ao tratamento cirúrgico, várias pesquisas revelam maior morbidade e mortalidade perioperatória nos diabéticos submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica. ^1,15

    Os pacientes com diabetes mellitus submetidos à revascularização miocárdica apresentam risco aumentado de complicações e reestenose, devido a diversas anormalidades vasculares e metabólicas, como proliferação excessiva das células musculares lisas da camada neointimal do vaso, decréscimo da capacidade de regeneração das células endoteliais, mudanças na produção local de vasodilatadores, antiagregantes e substâncias antiproliferativas, e sensibilidade exagerada das células musculares lisas do vaso as ações dos fatores pró-inflamatórios e trombóticos.^7,15

    A idéia dos stents como método preferencial de Intervenções Coronarianas Percutâneas (ICP) foi acompanhada por uma redução de 25 a 30% nas taxas de reestenose angiográfica, sendo que Carrozza e associados foram os primeiros autores a descreverem uma freqüência maior de reestenose em indivíduos com diabetes mellitus que usaram stents, achado que foi confirmado por diversos outros estudos. Em nosso meio, poucos estudos analisaram a evolução clinica de pacientes com diabetes mellitus tratados com implantes de stents coronarianos.^5,7

    A introdução dos stents na prática da cardiologia intervencionista permitiu a elevação dos níveis de sucesso primário, diminuiu as complicações hospitalares (morte, infarto do miocárdio e necessidade de revascularização de emergência), além de reduzir indiscutivelmente as taxas de reestenose e, por consequência, a revascularização do vaso-alvo. Era, portanto, necessária e justa a reavaliação das duas estratégias, agora incorporando os stents no tratamento da doença multiarterial. ¹

    Quatro estudos randomizados foram realizados no final da década de 90, comparando os stents convencionais à cirurgia no tratamento da doença multiarterial: Arterial Revascularization Therapies Study I (ARTS I) , Stent or Surgery (SoS), Argentine Randomized Trial of Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty Versus Coronary Artery Bypass Surgery in Multivessel Disease II (ERACI II) e Medicine, Angioplasty, or Surgery Study (MASS-II) .^1,3,16

    O estudo ARTS I (Arterial Revascularization Trial Study) comparou os resultados tardios da implantação agressiva de stents com a CRM em 1.205 pacientes com DAC multiarterial, e revelou que não havia diferenças significativas com relação à incidência de óbito, IAM ou AVC após o procedimento no subgrupo dos diabéticos. Entretanto, os pacientes submetidos à ICP apresentaram uma maior taxa de eventos cardíacos decorrente de uma maior necessidade de nova revascularização. Além disso, observou-se maior mortalidade nos diabéticos tratados com stent quando comparados aos não-diabéticos.^1,3,17,18

    Merece destaque especial a análise dos diabéticos no estudo ARTS I, que corrobora os dados obtidos anteriormente com o BARI: maior taxa de mortalidade (6,3% vs. 3,1%) nos pacientes tratados pelo implante dos stents e sobrevivência livre de eventos adversos a médio prazo nitidamente inferior comparativamente aos outros grupos. Vale ressaltar que no grupo cirúrgico a ocorrência de acidente vascular cerebral foi alta, comparativamente àquela do grupo stent. Após cinco anos de acompanhamento clínico, o estudo ARTS I sugeriu que a cirurgia seria o tratamento ideal de revascularização nos diabéticos multiarteriais comparativamente ao tratamento percutâneo utilizando stents não-farmacológicos. ^{1,2,3,7,16,18,19}

    O estudo de Mattos e cols. incluiu pacientes tratados em centros europeus e americanos, abordando especificamente aqueles tratados na fase aguda do IAM para recanalização da artéria relacionada ao infarto. Neste estudo não foi observado risco aumentado de re-estenose nos pacientes com diabetes, mas não havia poder estatístico para detectar diferenças entre os dois grupos de pacientes devido ao tamanho da amostra (135 pacientes). Bayerls e cols. avaliaram 386 pacientes tratados com 430 stents, 21% com DM. Estes autores observaram maiores taxas de ECVM e re-intervenções nos pacientes com diabetes durante a fase hospitalar. No entanto, sua amostra também não obteve poder suficiente para mostrar maior risco de re-estenose clínica em longo prazo.⁵

    Neri-Souza et al. avaliaram 946 pacientes submetidos a 1.045 intervenções coronárias percutâneas com implante de stent coronário. A média de idade foi de 61,04 ± 10,98 anos e 61,3% dos pacientes eram homens. Diabetes mellitus estava presente em 25,7% dos pacientes e 27,4% já tinham apresentado infarto agudo do miocárdio previamente ao procedimento. A apresentação clínica foi de angina estável em 44,4% dos casos, com angina instável em 36,4% e infarto agudo do miocárdio em 19,2% dos pacientes. Sucesso clínico foi descrito em 95,7% dos pacientes, com mortalidade de 2,3% no período intra-hospitalar. Já o estudo de Ellis et al. relataram taxa de revascularização de 13,4%, em 9 meses, em 5.239 pacientes consecutivos tratados com stents convencionais na Cleveland Clinic, sendo preditores o diâmetro de referência, a extensão da lesão, a manifestação de síndrome coronária aguda e a presença de lesões ostiais. ²⁰

    Recentemente, Daemen et al. publicaram os resultados de uma meta-análise, avaliando 3.051 pacientes participantes dos estudos ARTS I, ERACI II, MASS-II e SoS, acompanhados por um período de cinco anos, que corroboram os resultados anteriormente discutidos, ou seja, os eventos cardiovasculares maiores foram semelhantes nos grupos submetidos a implante de stents não-farmacológicos e a cirurgia (16,7% vs. 16,9%; P = 0,69) e a ocorrência de nova revascularização foi significativamente maior no grupo percutâneo (29% vs. 7,9%; P < 0,001). Quando apenas o subgrupo de diabéticos (543 pacientes, 18%) é analisado, verifica-se que a incidência acumulada de morte, infarto agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral nos diabéticos foi similar nos dois tipos de tratamento, percutâneo e cirúrgico (21,4% vs. 20,9%; P = 0,9). Todavia, o risco de sofrer nova revascularização foi três vezes maior naqueles tratados por intervenção coronária percutânea em relação àqueles submetidos a cirurgia (29,7% vs. 9,2%; P < 0,001). A despeito desses resultados desfavoráveis do tratamento percutâneo, a escolha do método ideal de revascularização nos diabéticos multiarteriais ainda não está resolvida.^1,7

Stent farmacológico

    A principal limitação da angioplastia com o uso rotineiro de stent convencional nos diabéticos é a taxa de 20 a 25% de reestenose intra-stent, comparada com 10 a 15% nos não-diabéticos. Esta limitação foi superada com introdução dos stents farmacológicos que reduziram a taxa de reestenose clínica para 5 a 10%, tanto nos diabéticos como nos não-diabéticos. Mesmo com os stents farmacológicos, a definição da melhor opção de revascularização miocárdica nos diabéticos, angioplastia ou cirurgia, constitui uma das mais importantes controvérsias da cardiologia contemporânea.²

    Recentemente, o sirolimus, um macrolídeo citostático com propriedades antiproliferativas e anti-inflamatórias, liberado a partir de stents recobertos por um polímero durável, demonstrou resultados bastante favoráveis, com redução da reestenose para níveis inferiores a 10%. Registros iniciais realizados em nosso meio e posteriormente estudos multicêntricos randomizados revelaram significativa diminuição da hiperplasia intimal no primeiro ano após o implante dos stents, o que também promoveu a redução significativa das taxas de reestenose coronária (da ordem de 80%) e de suas indesejáveis repercussões clínicas: recorrência de angina e procedimentos adicionais de revascularização. Resultados semelhantes foram obtidos com os stents revestidos com o paclitaxel.¹

    Os resultados dos 279 pacientes do subgrupo com DM, do estudo SIRIUS, demonstraram que a revascularização de lesão-alvo é significativamente menor quando se empregaram stent eluídos com sirolimus, além de menor incidência de eventos adversos cardíacos graves comparados aos pacientes diabéticos com uso de stents convencionais. Já no estudo TAXUS IV, randomizado para o uso de Paclitaxel ou stent convencional, o subgrupo de 318 pacientes diabéticos apresentou também uma menor taxa de reestenose intra stent, de revascularização de lesão-alvo e de eventos cardíacos graves adversos. ^3,20,21

    Atualmente já estão disponíveis stents farmacológicos de segunda e terceira gerações, que se destacam por possuírem polímeros com características especiais (biocompatíveis ou biodegradáveis) associados a poderosos fármacos pertencentes à “família limus”, como o biolimus, o zotarolimus e o everolimus, e combinados a plataformas metálicas com materiais e desenhos inovadores. Essa nova geração de stents farmacológicos tem apresentado resultados promissores e deverá ser testada em ensaios randomizados que contemplem situações clínicas e angiográficas de maior complexidade, como aquelas relacionadas ao diabetes melito.^1,20

    O estudo SYNTAX foi realizado em 85 centros e englobou 1.800 pacientes portadores de doença triarterial complexa (acometimento dos três vasos epicárdicos principais) ou lesões graves de tronco de coronária esquerda, que foram randomizados para serem submetidos a cirurgia ou intervenção coronária percutânea com stents com paclitaxel (Taxus). Seus objetivos primários incluíram a presença de eventos cardíacos e cerebrovasculares maiores (morte global, infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral e nova revascularização) ao final de 12 meses. Seus resultados revelam que a intervenção percutânea utilizando stents farmacológicos em situações de altíssima complexidade não foi melhor que a cirurgia para a revascularização desses pacientes, pois os eventos cardíacos e cerebrovasculares foram significativamente maiores naqueles tratados percutaneamente (17,8% vs. 12,1% para cirurgia; P = 0,0015), uma diferença de 7,7%, que não preencheu os critérios de “não inferioridade” estabelecidos em 6,6% para a intervenção coronária percutânea.^1,21,22,23

    Já o estudo CARDIA, ainda não publicado, comparou a intervenção coronária percutânea (com stents farmacológicos em 71% dos casos) à cirurgia especificamente nos diabéticos multiarteriais (510 pacientes) e analisou a ocorrência de morte, infarto agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral e revascularização adicional ao final de um ano. Seus resultados revelaram equivalência entre as duas técnicas de revascularização em relação às taxas combinadas de morte, infarto agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral (intervenção coronária percutânea 11,6% vs. cirurgia 10,2%; P = 0,63). Todavia, novos procedimentos de revascularização foram mais frequentes nos tratados por intervenção coronária percutânea (9,9%) relativamente àqueles submetidos a cirurgia (2%; P = 0,001), ao passo que a incidência de acidente vascular cerebral foi maior neste último grupo (2,5% vs. 0,4%; P = 0,09). É necessário enfatizar que o estudo não apresentou poder estatístico suficiente para comprovar a “não inferioridade” do tratamento percutâneo comparativamente ao cirúrgico e que um terço dos stents utilizados não eram farmacológicos, o que compromete parcialmente os resultados da pesquisa, visto que as taxas de reestenose são maiores com esse tipo de prótese.^1,23

    Takagi e cols., numa amostra pequena de pacientes, demonstraram que a Troglitazona reduz a proliferação neointimal após implante de stent convencional; entretanto, a Pioglitazona não reduziu a reestenose intra-stent de forma significativa, avaliada por angiografia coronária quantitativa e ultra-sonografia intravascular. Em outro estudo, foi demonstrado que a rosiglitazona reduziu de maneira significativa a taxa de reestenose em pacientes diabéticos e não diabéticos submetidos à angioplastia, sugerindo um papel importante da ativação do PPAR-y no controle da aterosclerose, independentemente do controle metabólico. Entretanto, a eficácia das TZDs como agentes que previnem reestenose intra-stent ainda suscita controvérsias.³

    Porém o estudo de Nishio e cols. avaliaram 54 pacientes diabéticos submetidos a implante de stent,que foram randomizados para pioglitazona ou medicação controle. O grupo de pioglitazona apresentou redução significativa da reestenose 6 meses após o procedimento, efeito este dependente do incremento na função endotelial e da melhora da resistência à insulina. Assim, embora ainda faltem estudos conclusivos para definir o papel dos PPAR-y sobre aprevenção e evolução das doenças cardiovasculares, diversos mecanismos de ação benéficos para o aparelho cardiovascular já foram comprovados, além dos efeitos hipoglicemiantes, o que coloca essa classe de medicamentos como excelente escolha para diabéticos com resistência insulínica e alto risco cardiovascular.³

    Um estudo publicado recentemente foi o PROspective PioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events (PROactive), estudo randomizado, prospectivo e controlado que avaliou 5.238 pacientes diabéticos tipo 2 com alguma morbidade macrovascular documentada, comparando o uso de pioglitazona ou placebo em adição à terapia pré-existente para o DM e outras medicações. Embora a redução do risco relativo de desfechos primários com o grupo da pioglitazona não tenha alcançado significância estatística (10%), o uso desta droga reduziu de forma significativa (16%) os desfechos secundários (morte, IAM não-fatal e AVC). Um alerta importante proveniente deste estudo foi uma maior incidência de insuficiência cardíaca e edema no grupo da pioglitazona.^3,14

    A melhor modalidade de revascularização da DAC no diabetes tipo 2 está sendo extensivamente investigada no mais importante estudo multicêntrico, randomizado, já realizado, com a participação de vários centros brasileiros, e financiado pelo governo americano. Este ensaio clínico, denominado FREEDOM (Future Revascularization Evaluation in patients with Diabetes mellitus: Optimal management of Multivessel disease), já iniciado, vai comparar a cirurgia de revascularização miocárdica (com ou sem circulação extra-corpórea) com a angioplastia coronariana com implante de stent farmacológico (CYPHER ou TAXUS) e terapia anti-plaquetária adjunta otimizada (abciximab). Estão sendo randomizados 2.400 diabéticos com DAC multiarterial estável e elegíveis para ambas as modalidades de revascularização. É notável, neste ensaio clínico, que os pacientes de ambos os grupos receberão tratamento clínico otimizado (HbA alvo < 7%, LDL- colesterol < 70 mg/dL, pressão arterial < 130/80 mmHg, clopidogrel por um ano e aspirina indefinidamente). O desfecho primário (composto de morte, infarto e acidente vascular cerebral) será analisado após seguimento mínimo de três anos. ^1,2,3,18

    Enquanto o resultado de estudos como este não está disponível, tem havido recomendações nacionais e internacionais para que pacientes diabéticos submetidos a angioplastia coronariana sejam tratados com implante de stents farmacológicos liberadores de sirolimus (CYPHER) ou paclitaxel (TAXUS). Outro estudo multicêntrico está contemplando os pacientes diabéticos assintomáticos ou estáveis com sintomas leves e que estão sendo randomizados para revascularização (angioplastia ou cirurgia conforme decisão médica) ou tratamento clínico (BARI 2D).^1,2,3,23,24

Utilização de Stent no Sistema Único de Saúde

    No ano de 2003, o Sistema Único de Saúde (SUS) financiou a realização de 30.666 angioplastias coronarianas com implante de stent e de 19.909 cirurgias de revascularização do miocárdio, totalizando aproximadamente R$ 281 milhões em despesas. A incorporação do stent convencional no SUS em 1999 representou mudança significativa na forma de tratamento intervencionista dos pacientes com cardiopatia isquêmica. Até 1999, a cirurgia de revascularização do miocárdio representava a principal modalidade de tratamento intervencionista. Nos três anos subseqüentes, o número de procedimentos de angioplastia coronariana aumentou em mais de 100%, com redução significativa do número de cirurgias de revascularização do miocárdio no mesmo período.^20,25,26

    Os benefícios do tratamento com stent convencional foram importantes, porém com limitações em alguns subgrupos, principalmente nos pacientes diabéticos com lesões longas (> 20 mm) e vasos de pequeno diâmetro (< 3 mm), em que a reestenose é significativa nos primeiros seis meses pós-procedimento.^25,26

    O desenvolvimento do stent farmacológico, ainda não disponível no SUS, proporcionou taxas expressivamente menores de reestenose intra-stent nesses subgrupos de pacientes, porém com aumento do custo inicial do tratamento. O dilema que o SUS enfrenta é compatibilizar a restrição do orçamento com a necessidade de avaliar e incorporar novas tecnologias cardiovasculares.^25,26

    De acordo com o estudo de Araujo e cols. em 2007 o preço do stent convencional adotado no seu estudo correspondeu ao valor remunerado pelo SUS aos hospitais credenciados, ou seja, R$ 2.580,00. O preço do stent farmacológico utilizado correspondeu ao valor reembolsado pelo Medicare aos prestadores de serviço nos Estados Unidos, ou seja, R$ 5.166,00, menor valor entre os sistemas de saúde pesquisados (Canadá, Reino Unido, França e Austrália). O câmbio para conversão foi de US$ 1,00 = R$ 2,87, em 30 de junho de 2003. Já os valores utilizados para angioplastia coronariana e revascularização cirúrgica do miocárdio foram os reembolsados pelo SUS à rede credenciada (R$ 4.989,95 e R$ 6.484,84, respectivamente).^25,26

    No momento, é difícil calcular o impacto financeiro dos stents farmacológicos no orçamento do SUS, pois o preço a ser pago por estas endopróteses deverá ser o resultado da negociação entre as partes interessadas (SUS e fornecedores). A observação do cenário internacional mostra que o preço praticado varia consideravelmente entre os diversos países, particularmente naqueles com fortes sistemas públicos de financiamento da saúde, como o Canadá, França, Austrália, Portugal, Espanha e Reino Unido.²⁵

    É fundamental que, no cenário brasileiro atual, ainda de baixa oferta de tratamentos de alta complexidade cardiovascular, o financiamento da incorporação dos stents farmacológicos seja atendido com recursos adicionais e não com remanejamento dos escassos recursos existentes.²⁵

Conclusão

    Os procedimentos de revascularização exercem papel importante na Doença Arterial Coronariana em pacientes com diabetes mellitus; todavia, suas características fisiopatológicas e anatômicas desfavoráveis reduzem o benefício desses tratamentos e têm impacto prognóstico negativo na evolução clínica tardia. Espera-se que os grandes avanços obtidos no campo da farmacoterapia e a evolução dos dispositivos percutâneos possam estabelecer em um futuro próximo o melhor tratamento nesse importante grupo de pacientes que necessitem de intervenção invasiva.

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